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中国医药研发的现状

发布时间:2019-10-04 16:40
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导读:医药企业的短期优势看现有产品线,中期竞争优势主要看未来的管线梯队,而 长期竞争优势则主要来源于高效的医药研发和营销体系的建设 。 本文将重点对医药行业的研发体系进行分析,找出有效评估其研发能力的方法,从而确

医药企业的短期优势看现有产品线,中期竞争优势主要看未来的管线梯队,而长期竞争优势则主要来源于高效的医药研发和营销体系的建设本文将重点对医药行业的研发体系进行分析,找出有效评估其研发能力的方法,从而确定其是否具有长期竞争优势,为我们长期投资医药行业提供决策依据。

一、医药研发现状

1、全球医药研发的现状

随着技术的进步,人类的寿命也在不断提升,全球医药研发针对的疾病谱也在不断变化,从最初的疫苗,抗感染,到代谢和内分泌,再到当前的肿瘤和免疫,我们预测当肿瘤逐步变成慢性病后,随着基因检测技术的进步,人们对精神类疾病的基础理论的认知必将会有所突破,未来阿尔兹海默症等精神类疾病将出现一个研发高峰期。医药研发发展的另一个维度是以化学技术为基础的小分子药,到以分子生物学为基础的生物药,再到以基因技术为基础基因疗法,这使得医疗逐步个人化精准化,同时我们看到随着医疗的多样化,联合疗法也是一个主要的发展趋势。

2001年以来,新的靶点、新的分子以及新的治疗方式的不断创新,全球在研药物是不断增长的,从2001年的5995到2019年16181个,如图1所示:

 

医药企业长期竞争优势的来源—医药研发

 

 

图1 全球在研新药数量

特别是2013年以后增速明显,主要也是和各国在多方式(如快速通道、突破疗法、加速批准或优先审评)加速审评推动产品快速上市,尤其是美国目前每年近50%的获批新药是获得快速审评资格的,美国的新药审批占全球新药仅2/3(见图2),从此可以看出美国医药基础研发的能力有多强,而中国虽然研发经费占比在5%,创新药获批仅占1%,去年今年好一些,可见中国的研发经费主要用到了仿制药领域。

 

医药企业长期竞争优势的来源—医药研发

 

 

图2 2017年获批新药国家分布

图3是FDA新药上市的审批情况,可以看出小分子药的审批速度并未减少,主要也是因口服相对便捷,靶点发现手段和化合物筛选手段的进步促使了小分子药的又一春。

 

医药企业长期竞争优势的来源—医药研发

 

 

图3 FDA审评新药上市情况

目前,全球药物的新靶点主要集中在BTK、CDK4/6、PARP和JAK1/2/3靶点等,它们机制相对比较成熟,已经成了全球大型药企竞争的主要靶点,另外ADC以及双抗药物也在大规模开展中。而美国的创业公司则大多集中在人工智能方式筛选靶点和生物标识物领域,以及基因治疗领域如IRNA药物和细胞疗法等,由于这些技术逐步趋于成熟,大型药企除了内部孵化外,也已开始收购创业公司来补充相关基础技术的储备,这将为未来大规模商业化做好铺垫,也是未来药企竞争的主阵地。

1、中国医药研发的现状

由于现代医药的基础理论,比如化学、微生物学、分子生物学等大多是来源于西方国家,因此中国的基础研发非常薄弱,随着中国医药市场开放程度逐步加深,从中外合资的老五家,到纷至沓来的跨国药企,我国的医药研发人才得到了培养,为中国药企贮备了很好的人才资源,再到近几年我国的医药研发政策逐步与国际接轨,资本环境也有了很大好转,生物学医学等相关的海归人才逐步回归国内创业,CRO行业的快速发展,以及license in及out的方式已经成了企业引入资源的常用方式,我国的医药研发有了很大发展,而且仿制药企业未来利润下降到5-8%左右时大概率事件,创新研发已经成了企业不二的选择(除了个别品种丰富大型仿制药企业),目前有了$恒瑞医药(SH600276)$、$百济神州(06160)$、和记黄埔、再鼎制药等多个药企开展国际多中心临床试验,开启了创新药走出的探索。

不过我国药物研发只是刚刚从仿制药向创新药过渡,国家药物创新体系初步形成,目前绝大数药企创新能力弱,自主创新产品很少,而且大多是me too类新药研发,me better药物是目前很个别药企可以做到的比如百济和恒瑞(2005年刚刚启动建立自己的研发体系,2013年基本可以做到小分子Me-better,生物药刚刚起步),first in calss药物研发的基础技术储备还差得很远,而且我国药企的研发投入占营收只有3%左右,和国外药企超过10%的投入差得太远,支撑不起成熟可持续的研发体系,具体在医药研发体系章节会详述。

一、医药研发流程

要分析药企的研发能力,我们首先应对医药研发的流程环节进行梳理,每个药企、CDMO及CRO企业在对应的环节要培养自己的优势,医药研发流程如:

选题与立项->新药发现->临床前研究->临床研究->新药申请—>批准上市->临床4期

研发流程的每一个阶段的负责人可能都不同,目前国内企业统一把关的应由首席科学家负责。

1. 选题和立项

选题和立项能力是医药企业研发战略能力的综合体现,国内企业一般不是针对一个全新靶点立项,而是由信息情报部门或者叫市场调研部来跟踪全球新靶点进展及市场情况,从而撰写调研报告,为立项或者科技委员会尤其是首席科学家提供立项建议,重大新药项目由首席科学家建议立项,然后由执行部门撰写立项报告,撰写立项报告时需要知识产权及市场调研部门的参与。

这里要强调的是错误的选题越早终止越好,因为到了后期起损失将越来越大,属于对资金、人才等各类资源的严重浪费,选题能力对医药企业至关重要,对于初创企业,错误的选题直接使企业破产,对于大型企业,不当的立项可能将使企业直接丧失中期竞争优势,甚至有可能错过转型的窗口期。

2. 新药发现

新药发现一般要经过药物靶点及生物标记的选择确认先导化合物确定、构效关系的研究与活性化合物的筛选以及候选药物的选定等4个步骤,而国内药企的新药发现主要是指选定国外已有的靶点,对先导化合物进行结构优化(或者制剂改良实现长效化等等),再选定候选药物,目前恒瑞在这方面有了一定积累,因此可以说恒瑞开发已经步入了me better研发阶段。

这里面要强调的是,由于生物医学的发展以及人类基因图谱的建立,让人类对疾病的机理了解更加准确,新的靶点的发现明显加快;先导化合物的确定往往药物化学家或生物学家根据靶标的分子及空间结构,用计算机模拟设计、合成的化合物(借助人工智能算法)。

3. 临床前研究

候选药物确定后,新药进入开发阶段,这个阶段需要多学科的协作,具体如下:

Ø 开发的第一阶段是原料药合成工艺开发,这是一个不断改进完善的过程,需要多次迭代;原料药做出来后进行简单的制剂处理后,可以开展简单的毒理学的研究比如急性毒性等,当然同时工艺阶段不断进行改进完善以满足未来临床及商业化阶段的使用;

Ø 毒理学研究后可以进行药代动力学的研究了解药物在动物体内吸收分布、代谢以及排泄的全过程,这些可以指导临床研究以何种形式给药,是口服、吸入还是针剂等等,给药的频率和剂量如何。

Ø 安全性及药理评价,证明药物对靶点具有生物活性,同时评估副作用,比如对心血管、呼吸系统以及中枢神经系统的影响;

Ø 毒理研究种类多,除了急性毒性,还有生殖毒性、致癌性和致突变型等等,如果非长期用药更注重有效性的话,有时这个阶段可以延伸到临床阶段扩展研究;

Ø 制剂开发在早期时不需要完整的处方开发,制药毒理学研究和方便给药即可,随着项目推进给药方式和研究就要深入全面,比如有的需要注射给药,有的需要肠溶而不能胃溶等等。

当然临床前研究并不是按照以上步骤顺序进行,而是相互协调进行的,各专业只有协调配合,才能快速推进临床前到临床阶段迈进,所以药企临床前阶段的资源整合能力很重要,当然也可以喝临床前CRO企业有密切合作关系来推进项目,否则会影响进程。

4. 临床研究

临床研究是将药物真正用到医学的转化环节,涉及生物标记物的确定,病人的筛选方案、临床试验的具体方案,一般由首席医学官统一管理,大型药企一般都有自己的临床医学部,恒瑞有1000人临床医学部,目前同时负责近50个创新药项目,有部分会外包给泰格等CRO企业。临床研究前完毕后一般要向药监局提交IND申请,申请时应提交新化合物的结构、给药方式、动物实验毒理情况,临床方案等等,经过伦理委员会的审查和通过,最终批准后方可进行临床试验。临床试验分4期:

Ø 1期一般需要征集20到100名病人(不同病种会有区别),主要做安全性、药理和药代评价,剂量逐步爬坡,病人进行24小时密切监护,需要认真检查血药浓度、排泄反应以及副作用等情况。

Ø 2期一般要征集100到500名,主要目的是获得药物治疗有效性资料,一般通过随机盲法对照试验(根据目的可调节),对新药的有效性评价和安全性再评价,并为3期临床试验设计提供依据,当然如果药物靶点比较成熟,对前期工作比较有信心可以直接跳过2期试验做3期

Ø 3期临床一般要招募1000名左右患者,该阶段试验一般将对试验药物和安慰剂或已上市药品的有关参数进行对照和双盲试验,在更大范围的病人志愿者身上进行试验,进一步评价药物的有效性和耐药性,也是治疗作用的确证阶段,三期临床试验往往持续至少3年,另外药物推到3期临床试验时,一般原料药和制剂工艺推进到了一定阶段基本有了商业化雏形了,需要考虑生产成本、生产安全性稳定性等,

Ø 4期临床是上市后的对药物副作用的监控,当然还可以挖掘对其它适应症的有效性,从而可以开启面向新适应症的临床试验。

总之,一个药物获批上市要经历太多的环节,各环节要密切配合,药物的安全性、毒性或者有效性任何一个特性出现问题都会夭折,临床阶段一般在国内要5年左右时间(最快的3年),美国一般要6到7年,在国内基本都是成熟靶点为主,因为临床研究阶段几乎占到研发费用的7层之多,国外大致在5到6层。另外临床阶段的方案设计尤其重要,因此为了速度和质量,为了提高临床试验的成功率,药企一般不在乎投入的花大价钱去招聘有经验的首席医学官以及临床主管人员。

一、什么是医药研发体系

我们了解了医药研发的现状以及流程,那么怎么评判药企的研发能力呢,本文从医药研发体系入手来剖析药企到底需要什么样的能力。笔者认为成熟高效的医药研发体系应该是集成统一的,并且产品开发时又具有一定的灵活性,它主要包括技术平台、产品开发平台、产品研发战略以及支撑其高效运营的组织和资源管理机制等

技术平台往往是由各细分专业技术按照一定原理组合而成;而产品开发平台是在技术平台的基础上利用过往产品开发的经验积累起来的;产品研发战略则是根据市场需求以及企业战略层对未来的判断以及自身的资源禀赋做出的规划,它将指导技术平台和产品开发平台的演化;为了更高效的研发医药企业还需要构建适合的研发组织架构、合理的资源配置原则以及绩效管理机制等,下面分别就这几个方面展开阐述。

1、技术平台

医药行业本身属于技术行业,而我们知道技术平台本身产生于其他基础技术和原理的组合,新的基础技术和原理不断被发现,则技术平台就会不断进化,在其之上才会不断产生迭代的产品;基于不同的现象就会构筑不同的基础技术和原理,从而组合成不同的技术平台,比如化学药物分子筛选和研发平台是基于化学和物理学,而重组蛋白及单抗药物研发平台则是基于分子生物学、细胞学等基础学科(包括先导抗体选择、抗体制备、抗体工程及优化);另外,药物研发技术平台还有靶向技术平台、抗体偶联药物平台、双抗技术平台和细胞治疗技术平台等等。

技术平台本身包括关键专业技术和辅助支撑技术,关键技术医药企业必须要自己掌握专利,否则无法产生商业化收益,当然也可合作的方式获取专利;而辅助技术壁垒小,可以通过外包来实现,比如和黄药业和再鼎医药将药物制备工艺及生产外包给凯莱英,临床试验由CRO公司合作开展(临床阶段生物标志物的分析和筛选则由药企来完成)。关键技术获取的方式目前大多是从知名大学和研究机构的基础研究转化而来,我们国家基础研究起步晚,底子薄,目前大部分技术平台的基础技术都来源于国外,国内的有一定基础研究能力的大学和研究机构主要是中国药科大学和上海药物研究所等。对于创新药所需要的靶点发现及机制研究也大多来源于国外学术圈,因此要跟踪前沿靶点研究现状,医药企业尽量靠近学术圈,与其进行充分沟通,甚至花重金与其合作,或者聘用知名学者专家,获得关键技术,紧跟其发展趋势,当然药企要吸引学术大拿,除了高薪更应该创造良好的学术氛围。

基础技术平台的投入是很难短期产生回报的,在其专业技术没有成熟之前开发产品风险很大,投入产出比低,因此跨国药企一般是内部培育基础技术,等到技术成熟的时候再进行大规模产品开发,或者选择收购创业公司获取技术平台。

那如何评价技术平台的好坏呢?首先是技术平台是否是被战略需要的,然后看其核心技术的来源是否是自有的有专利的,最后看其是否有可验证的成功的产品发布。

2、产品开发平台

产品开发平台主要是利用技术平台基于某一产品线开发过程中积累下来的可以共享的知识和经验构建的,药企再开发同一病种或同一类型的药品将更有效率,投入产出比更高。产品开发平台包括如呼吸系统产品开发平台、抗肿瘤药物开发平台、抗病毒药物开发平台、糖尿病药物开发平台和心血管药物开发平台等等。当然产品开发平台式不断进化的,比如结合PEG化技术、口服蛋白技术等使原有产品长效化、口服化,增加用户使用药品的便捷性,从而可以获得新的客户,也可以利用新发现的病理机制来开发新的靶点药物,但依然要用到原有产品开发平台的共享知识。

一般来说一个产品开发平台面向的是总体市场,主要是满足内部产品开发需求,其成功与否考核的目标主要是总体市场业绩表现情况,而产品本身是面向细分市场客户,更多的是满足细分客户市场需求,是对外的,在考虑一个药品是否能成功时,不仅要考虑功能和技术需求,更重要的是满足客户及竞争需要,做到时间、成本和效果兼顾

药企产品开发平台构建要不是通过积累获得,要不是通过收购其他公司获得,或者依靠高频聘请有此类产品研发平台构建检验的顶尖技术人才(往往会带来竞争纠纷),几乎不可能仅仅靠宏观规划来获得,因此我们在投资某类企业在某些产品线是否有竞争优势时,要观察其是否有先进成熟的研发平台,以前是否有一定产品积淀或者该领域顶尖的人才,当然药企也可以通过产品专利授权引入的方式获得目标市场的商业化开发权。另外一点要强调的是,这里所指的产品开发平台更多的是面向创新药研发,而仿制药研发所涉及的技术主要是工程工艺、原料药成盐,晶型筛选,剂型改良等技术,药物机理、药理和毒理等无需关注太多,因此对产品线研发平台要求不高。

那我们评价一个企业是否有产品平台,平台能力如何?一要看其现有产品管线梯队如何,是否有已上市品种,在研产品的质量如何;二要看其支撑的技术平台能力来源于哪里,能力如何;三是看其对应的产品管线的营销渠道建设如何(比如科伦药业新的非注射及抗生素产品管线的营销渠道是要重点关注的);四要看其是否有切实的面向未来的产品线上市规划。

3、产品战略

产品战略是结合公司战略,综合考量市场、现有技术和产品平台等因素而制定的技术和产品平台规划、产品线规划以及商业模式设计等,应包括人才、资金及其他资源配置策略等。产品战略的制定能力体现了一个企业的综合竞争力,因此我们评价医药企业的产品战略是否合理得当,是否有前瞻性,要结合企业自身的资源和管理机制来综合评定,其具体架构如下:

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