一、　原发性中枢神经系统淋巴瘤

　　原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)为局限于脑、脊髓、脑脊膜和眼部，不伴有全身其他部位受累的淋巴瘤；其发病率占颅脑肿瘤的1% - 6%，在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中不足1%，近年发病率逐渐上升。随着HIV的流行和免疫抑制剂的使用，免疫功能不全人群的PCNSL增多，HIV患者发生PCNSL的风险较普通人群增高3600倍。但近几十年来，免疫功能正常人群的PCNSL发病率也不断上升，1973 - 1997年，发病率从0.15/10万上升至0.48/10万，超过全身性NHL的上升水平(14.1/10万上升至18.5/10万)。病理类型B细胞性淋巴瘤占96.4%，T细胞性占3.6%，弥漫大B细胞性是其中最常见的亚型。该病颅外受累罕见，即使在病变晚期也很少发生，仅不足7%的患者发展至全身性NHL或颅外复发，患者很少死于颅外病变。未经治疗的患者中位生存期约1.5个月，综合治疗的患者5年OS约25% - 42%，预后较全身性NHL差。目前根据回顾性资料分析发现，比较肯定的预后不利因素为年龄> 60岁、一般状态(ECOG)>1以及血清LDH增高和CSF蛋白水平增高。

　　(一)　临床特征

　　PCNSL中位发病年龄61- 66岁，男性发病率略高于女性，男女患者比例为1.1~1.7：1。病理类型B细胞性占96.4%，T细胞性占3.6%，弥漫大B细胞性占大多数。起病时主要表现为神经系统症状和体征如神经定位征、精神症状、抽搐、眼部症状和颅内压增高等表现。约10% - 20%患者诊断时眼部受累，16% - 41%脑脊膜受累。影象学检查34%为多发病灶。

　　(二)　预后因素

　　与全身性NHL不同，病理学类型对PCNSL的预后无影响，不同病理类型之间生存期并无统计学意义差异。用于全身性NHL预后评估的国际预后指标同样不适用于PCNSL，IPI评分为低危的PCNSL患者在生存期上并未显出优势。
根据多个大规模的回顾性研究和文献回顾对PCNSL预后因素的分析，比较肯定的预后有利因素有年龄≤60岁和一般状态良好(ECOG评分PS 0-1)，而血清LDH增高和CSF蛋白水平增高为预后不良因素。其他预后不良因素尚有深部病灶、多发病灶、脑干脊髓病变、CSF中找到NHL细胞等，但未得到一致认可。CSF中出现NHL细胞提示病变广泛，但由于CSF细胞学检测假阴性过高，削弱了CSF细胞学检测对预后的影响。

　　(三)　治疗

　　1.　手术：手术是治疗颅内肿瘤的首选方法，但对于PCNSL仅有诊断价值，大量研究表明，单纯手术切除肿瘤，其5年生存率和不治疗的结果相似，其生存期大约1-4月，而且手术切除范围不影响预后，扩大切除范围不能延长生存期但加重了不可逆的神经损伤。立体定位活检术多能提供足够的组织以明确病理诊断，并且损伤较小，优于常规开颅手术。但在出现脑积水、难以控制的占位效应或诊断不明的单个易切除病灶的情况下可以考虑手术治疗。

　　2.　放疗：PCNSL对放疗高度敏感，有效率高达90%以上，但单纯放疗复发率高，10 - 14个月内复发率高达80%，多数为照射野内复发，放疗中位生存期13 - 16个月，5年生存率仅3% - 4%。综合治疗中，由于放疗可造成血脑屏障功能的恢复、血管内皮细胞增殖以及诱导肿瘤细胞耐药，影响化疗的疗效，另外放疗后给予大剂量MTX增加脑白质病变的发生，因此放疗宜在化疗完成后进行。全脊髓放疗影响造血功能，而对预后帮助不大，因为系统性化疗及鞘内注射可预防脑脊髓膜种植；但如果MR检测到一个或多个脊髓病灶，必须进行全脊髓放疗。全脑放疗的主要问题是神经毒性风险增加，尤其60岁以上的患者。一项研究显示使用含全脑放疗的方案治疗PCSCL，60岁以上患者100%出现远期神经毒性，而60岁以下患者发生率仅为30%。神经毒性发生的中位时间为诊断后29个月，因此化疗取得CR的患者可给予较低的剂量放疗(全脑30 Gy＋缩野10Gy)，根据文献报道放疗剂量增至50Gy以上并不增加疗效，反而加重神经毒性。老年患者可考虑推迟放疗，将放疗作为复发时的挽救治疗方法，目前年轻PCNSL患者仍以化放疗联合作为一线方案。

　　3.　化疗：治疗PCNSL化疗药物与方案的选择与全身性NHL不同。全身性中高度恶性NHL的标准一线方案CHOP不适用于PCNSL。大量临床研究特别是III期随机对照临床研究发现，与单纯放疗比较，放疗前加CHOP方案化疗不能延长PCNSL的生存期，这表明CHOP治疗PCNSL无效。有报道单纯放疗可延长患者的中位生存期至1年左右，Lachance等以CHOP或CHOP样方案化疗联合放疗治疗PCNSL，中位生存期为8.5-16.1月。Mead的一项随机对照研究显示单纯放疗与放疗后加用CHOP化疗比较，PCNSL患者的中位生存期分别为26个月和14个月，放疗后加用CHOP方案化疗不能延长生存期，且毒性较大，老年患者难以耐受。CHOP方案的主要组成药物为CTX和ADM，一项多中心的研究回顾性分析370例PCNSL患者，对预后因素的单因素和多因素分析均提示化疗方案中CTX和蒽环类药物对生存期无影响。CTX、ADM和VCR均难以通过血脑屏障起作用，PCNSL也很少发展为全身性NHL，即使出现颅外复发，颅外病灶往往不造成患者死亡，因此不需要以CHOP方案预防全身性NHL的发生。

　　迄今，PCNSL的标准化疗方案尚未确定，但原则上采用以大剂量MTX为基础的化疗方案，MTX为治疗PCNSL最有效的药物，并且在多因素分析中也是唯一与近期疗效和生存期相关的化疗药物。在无禁忌症的患者中，MTX是治疗PCNSL必不可少的药物。MTX为叶酸类抗代谢药，小剂量时不易透过血脑屏障，脑脊液(CSF)浓度为血浆浓度5%，大剂量时(＞1g/m2)能透过血脑屏障，常用剂量为2-8 g/ m2，持续4小时、6小时或24小时静滴均有报道，每1-3周重复。Hiraga比较3小时快速滴注和6小时常规滴注相同剂量MTX(100mg/kg)治疗PCNSL，快速滴注明显提高CSF中MTX峰浓度，肿瘤体积较常规滴注迅速缩小，有效率提高(93.5%比58.3%，p=0.034)，生存期延长(＞60个月比20个月，p=0.107)。但该研究并非随机对照试验，且例数较少。研究显示单用MTX 8 g/m2，10天至4周重复，有效率90-100%，OS为30-36个月。HD-MTX与其他药物组成联合化疗方案可提高疗效，常用药物为大剂量阿糖胞苷(Ara-C)。Ara-C剂量达3000mg/ m2以上时可在CSF中达到有效治疗浓度。Blay对1978-1995年间208例PCNSL的回顾性分析显示，含大剂量Ara-C的方案的疗效优于不含大剂量Ara-C的方案，1年、2年和5年的生存率分别为64%比57%、46%比33%、37%比14%(p=0.04)。但总结1980-1999年欧美多中心的378例PCNSL的结果则显示，大剂量Ara-C的使用对治疗的有效率和生存期均无影响。近年试用新药包括口服Temozolomide、美罗华(CD20 单抗)、Topotecan、Zevaline等，特别是Temozolomide，值得进一步探讨。2006年ASCO 文摘报道：MTX、Temozolomide、Rituximab与Ara-c、VP-16 交替治疗CD20阳性的PCNSL，随访至27.5月时CR率达52.4%，PFS达11.5月。

　　老年患者可因全脑放疗出现严重神经毒性，因此有报告采用单纯化疗治疗老年PCNSL患者。II期临床研究和回顾性研究表明改方法可取得良好疗效，远期神经毒性明显降低。单纯化疗的有效率60% -90%，疗效持续，但多数患者最终出现复发。Glasmacher的II期研究报告65例PCNSL，中位年龄59岁(27 -75岁)，患者接受6疗程的联合化疗：MTX (5g/m2，第1，2，4，5疗程)、Ara-C (3g/m2/d，d1-2，第3，6疗程)、DXM(第3-6疗程)和VCR、IFO与CTX交替。同时每疗程通过Ommaya或Rickham泵经侧脑室给予MTX、Ara-C和强的松龙。CR 60%，PR 10%，但治疗相关死亡9%(均死于粒缺感染)，Ommaya泵的相关感染率高达19%，仅1例患者出现永久的认知障碍。Batchelor报道的II期多中心研究入组25例患者，采用单药HD-MTX(8g/m2，双周重复)化疗，将全脑放疗延迟至疾病进展或复发时进行。该方案的有效率为74%，CR52%，中位PFS12.8个月，无明显神经毒性 。60岁以上患者的II期研究显示以HD-MTX(1g/m2)为基础的联合化疗有效率为48%，CR 42%，中位OS为13.4个月，远期神经毒性12%。该方案疗效优于单纯放疗，神经毒性低于化放综合治疗。各研究中单纯化疗的生存期达到32 -54个月。

　　4.　鞘内给药：PCNSL确诊时，脑脊髓膜种植转移的发生率为0 -50%。CSF细胞学阳性率为26%。脑脊髓膜病变可通过全脊髓放疗、大剂量全身化疗或鞘内给药预防和治疗。大剂量MTX和大剂量Ara-C静脉给药可在CSF中达到治疗浓度，但个体差异大并且维持时间短，通过鞘内给药方式CSF的药物浓度比较稳定和持久，特别是脂质体Ara-C。通过Ommaya泵从侧脑室给药MTX的有效治疗浓度能维持较长，有利于提高疗效，但相关感染值得重视。接受鞘内给药的患者生存期较未接受鞘内给药的患者长(38个月比24个月，p＝0.03)。多因素分析也显示鞘内给药为有利的独立预后因素。

　　5.　综合治疗：全身化疗、鞘内化疗加全脑放疗的综合治疗可显著提高PCNSL的疗效，延长生存期，是目前最常采用的综合治疗模式。有效率达80% -95%，中位OS达30 -40个月，约1/4患者获得治愈，甚至有报告其远期生存率与全身DLBCL相似。化疗采用含HD-MTX方案2 -6疗程，全脑放疗剂量30 -40Gy，不超过50Gy。但60岁以上患者的放疗相关神经毒性明显，相关死亡率高，生活质量差，很大程度上抵消了综合治疗的优势。

　　6.　自体造血干细胞移植：自体造血干细胞支持下的大剂量化疗在临床研究用于PCNSL的一线或挽救治疗方案取得满意的疗效。Colombat的II临床试验先给予2疗程MVBP，CR和PR患者采用BEAM方案大剂量化疗加自体干细胞移植。16例常规化疗有效的患者接受移植后的3年OS为90%，9例(2例拒绝，3例由于治疗毒性，4例进展)未能够采用移植强化治疗的患者3年OS为0。Johnston以类似方案治疗初治或复发取得CR和PR的PCNSL患者，2年的总生存率和无事件生存率为89%和61%。Soussain以大剂量化疗加ASCT治疗22例难治和复发性PCNSL，3年的DFS和OS为53%和63.7%，然而毒性较大，7例出现严重的神经毒性，7例60岁以上患者中5例死于治疗相关毒性。自体造血干细胞移植在II期临床研究中的疗效优于历史对照，值得进一步研究，但相关毒性使其在老年患者中的应用造成限制。

　　7.　挽救治疗：单纯化疗的PCNSL患者复发时对放疗敏感，全脑放疗作为挽救方案有效率达74%，中位OS 10.9个月。初治时HD-MTX取得完全缓解的患者复发仍可再用HD-MTX。一项研究报道，对HD-MTX治疗CR后复发患者再用HD-MTX的有效率高达91%。新药Temozolomide、Temozolomide联合美罗华、Topotecan、放射免疫治疗药物Y90标记CD20单抗、以及超大剂量化疗对复发性PCNSL均有一定疗效，中位OS 达3.5-61.9个月(附表)。Temozolomide和美罗华因毒性小以及疗效确切，已有与HD-MTX联合试用于初治患者的报告。

　　附表  PCNSL的挽救治疗方案

　　作者 N 方案 ORR% OS(m)

　　Nguyen 27 全颅放疗 74 10.9

　　Plotkin 22 HD-MTX 91 61.9

　　Reni 23 Temozolomide 26 3.5

　　Enting 15 Temozolomide+rituximab 53 14

　　Fischer 14 Topotecan→RT 43 26m: 57%

　　Kiewe 4 Y90-ibritumomab tiuxetan 50 －

　　WBRT：全脑放疗

　　二、　继发性中枢神经系统淋巴瘤

　　继发性中枢淋巴瘤( SCNSL )即淋巴瘤的中枢侵犯，其预后极差，中位生存期为1-4月，SCNSL的发生主要与病理类型( 淋巴母细胞淋巴瘤LBL，伯基特氏淋巴瘤Burkkitts )、淋巴瘤原发部位( 如睾丸、骨髓、副鼻窦和乳腺等，尤以睾丸NHL与SCNSL发生密切相关 )、分期、IPI高危和LDH水平升高有关。对于高度恶性淋巴母细胞淋巴瘤、 Burkkitts淋巴瘤，早年由于化疗方案的原因，中枢受累发生率高达30-50%，多发生在脑膜、脊膜等处，脑实质深部侵犯较少见。近年改用提高剂量密度和含大剂量MTX以及鞘内注射化疗药物的新方案后，中枢神经系统侵犯比例明显下降；对于临床上最常见的亚型弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，一般情况下，SCNSL的发生率多数报告为2.2%；欧洲Ⅲ期临床研究表明，接受ACVBP化疗组，CNS受累的比例较CHOP组少。亦有研究表明DLBCL患者预防性鞘内注射并未减少中枢侵犯的发生率，因此除LBL和Burkitts’淋巴瘤外，成年NHL一般不主张给予中枢预防。根据目前的资料统计，首次治疗时Rituximab的使用并未减少SCNSL的发生。

　　目前SCNSL诊断仍主要依靠病史、中枢神经系统受累相关临床表现和脑脊液找到肿瘤细胞，CSF流式细胞仪、β2-MG和PCR等方法有助于早期诊断。患者常有神经系统症状和体征如神经定位征、精神症状、抽搐、眼部症状和颅内压增高等表现，85%患者脑脊液检查有蛋白增加，β2-MG 升高提示中枢侵犯可能性大。细胞学阳性率0～50%，但细胞学假阴性率高，若细胞学阳性常提示脑膜广泛侵犯。有研究报道，用PCR 的方法检测脑脊液中恶性肿瘤细胞的CDRⅢ可提高SCNSL的诊断率。如果患者有NHL病史，又有神经系统的异常表现，尽管脑脊液检查阴性，仍需考虑NHL 中枢受累的可能。

　　目前继发型NHL尚无标准的的治疗方案。临床治疗既要控制全身病变，又要积极处理中枢神经系统的受累病变，因此，治疗难度比原发中枢神经系统NHL高。治疗仍考虑全身化疗，大剂量MTX 为主要药物，结合鞘内注射MTX、Ara-C等治疗，根据具体情况兼顾全身复发病变的控制，近年有不少报道，常规处理缓解患者加用造血干细胞移植，部分患者可长期生存，美国Johns Hopkins，Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center 曾报道采用自体和异基因造血干细胞移植，其中40%患者采用异基因造血干细胞移植，结果37例患者5年EFS 36%和 5年OS高达39%。此外，有报告通过侧脑室Ommaya reservoir 注射脂质体Ara-C、MTX、Dexamethasone等，有助进一步提高疗效。2006年ASH会议报道31例SCNSL和1例PCNSL患者通过鞘内注射或Ommaya reservoir 注射接受脂质体Ara-C治疗，25例患者(78%)获得细胞学缓解；另一项Ⅰ期临床研究显示：通过Ommaya reservoir侧脑室注射Rituximab，9例复发中枢NHL患者有6例达到细胞学缓解，其中4例达CR。中山大学肿瘤医院内科近期试用含Temozolomide（替莫唑胺）的联合和单药治疗PCNSL和SCNSL共10例，结果7例PCNSL均有效，3例SCNSL病情亦有明显改善，值得进一步探讨。SCNSL放疗效果欠佳，有报告1年疾病局部控制率仅14%。

　　总而言之，PCNSL选择含大剂量MTX化疗结合全颅放疗及鞘内注射化疗药物的综合治疗，鞘内注射脂质体Ara-C和Rituximab等是治疗的新尝试。SCNSL的生存期短，治疗效果不理想，含Temozolomide的联合方案化疗和造血干细胞移植为提高其疗效带来新的曙光。