恶性淋巴瘤是原发于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤，其发病率近年来呈上升趋势。根据组织病理学的不同，恶性淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤(HL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类。有资料提示我国沿海地区的发病率和死亡率高于内地，经济较发达地区高于经济欠发达地区，发病年龄曲线高峰在40岁左右，淋巴瘤中HL所占的比例(仅约10%)低于欧美国家，在NHL中滤泡型所占比例较低，侵袭性占多数，据有关资料，我国的T细胞淋巴瘤比例高于欧美国家。

　　恶性淋巴瘤病理类型复杂，国际预后指数(IPI)根据年龄、临床分期、结外浸润的部位多少、ECOG生存状态和血清LDH水平，将侵袭性恶性淋巴瘤分为低危(0~1)、低中(2)、高中危(3)和高危(4~5)等类型。曾有学者比较了低危和高危患者的缓解率和5年总体生存率，低危IPI 87%CR，5年OS 73%，可用常规化疗治疗，而高危IPI CR 率仅44%，5年OS 26%，需要用更强的治疗方法。目前认为，大剂量化疗后应用自体干细胞移植仍然是巩固化疗疗效的最佳方法，可以改善淋巴瘤患者的长期无进展生存率，延长生存期。对于复发患者，自体造血干细胞移植(ASCT)已经成为的标准治疗方法，但能否作为初诊患者的一线治疗尚存在争议。本文对近年来的进展作一介绍。

　　一、　自体干细胞移植治疗侵袭性恶性淋巴瘤

　　(一)　自体造血干细胞移植作为NHL的一线治疗

　　目前对自体造血干细胞移植作为弥漫大细胞淋巴瘤的一线治疗仍然存在争议。大剂量放化疗加自体造血干细胞移植后约40%~70%的患者最终复发，而移植预处理等强烈放化疗的治疗相关毒性和费用增加，同时在患者选择、移植的时机等方面均需要积累更多的资料。复发原因可能与移植物中或体内存在残留淋巴瘤细胞有关，可采取CD34+细胞分选等体外净化、美罗华等单克隆抗体体内净化以及移植前尽可能降低肿瘤负荷、移植后免疫治疗维持等方法提高疗效。

　　目前常用的预处理方案主要有三大类。含TBI的方案、大剂量BCNU为基础的化疗方案(BEAC， BEAM，CBV)和以马利兰为基础的化疗方案(BuCy，BuVP16)等。IBMTR进行的一项研究提示TBI为基础的方案TRM较高，但复发率较低。

        大剂量化疗联合自体造血干细胞移植作为DLBL的一线治疗，几个随机对照多中心研究的结果不一致，可能与入选标准、移植前治疗的强度及疗程数不尽相同有关。

　　意大利学者报道了早期ASCT作为进展性高危NHL一线治疗的多中心随机对照研究结果，150例高危进展性 NHL，75例用标准MACOP-B，75例行短程MACOP-B(8 weeks)，然后进行HDT+ASCT，中位随访时间24月，CR率分别为68%和76%，认为对高危的初治NHL，短时间化疗后进行HDT-ASCT并不比常规化疗的效果好(Artelli M, et al. J Clin Oncol, 2003, 21:1255-1262.)。Kaiser et al报道的德国高度恶性淋巴瘤研究组的一个类似研究亦有相似发现，312例NHL随机分为CHOPE组(5疗程)和CHOPE+ASCT组(3疗程+BEAM+ASCT)，结果两组在总CR率(62.9% vs. 69.9%)，3年OS(62%vs.63%)、EFS(49%vs.59%, P=0.22)方面均无统计学差异。即使去除Burkitt’s NHL、淋巴母细胞NHL及单纯统计中高危的患者，亦无明显差异(JCO, 2002, 20: 4413-4419.)。

　　另一些研究结果则认为大剂量化疗和自体移植明显优于常规化疗。骨髓移植登记组报告一组101例侵袭性淋巴瘤，均为国际预后指数积分2分，进行CHOP方案和大剂量化疗+自体干细胞移植治疗的对照研究，中位随访25个月, 大剂量BEAM+自体移植EFS为57%，而CHOP化疗组为29%。van Imhoff等(JCO2005)报道了荷兰研究组的多中心研究结果，147例高度侵袭性(80%为DLBL，77% IV期)预后差的淋巴瘤患者分为2组，一组用大剂量诱导化疗1疗程CHP(CTX 4g/m2，DOX 70mg/m2，PRED 100 mg 5天)，1疗程EMP(VP16 2 g/m2，Mit 30 mg/m2，PRED 100 mg 5天)，其后行BEAM+自体移植。另一组在大剂量序贯治疗前加用3个疗程强化的CHOP(CTX到1g/m2，Dox 70 mg/m2，VCR 2 mg，Pred 100mg，5天，每2周重复)，结果移植前CR率分别为14%和28% (P =0.03)。4年OS分别为21% vs.50% (P =0.007); EFS 15% vs. 49% (P =0.0001)，DFS34% vs. 74% (P =0.008)，提示移植前给予足的化疗减低肿瘤负荷，对获得较好的治疗结果至关重要。Milpied N et al发表在NEJM (350:1287~95,2004)上的法国多中心随机研究结果也显示自体移植作为一线治疗的优势。207例初治中高度危险性的NHL(不含FL转化的NHL和Burkitt’s NHL)随机分为两组，一组常规CHOP 8疗程，另一组给予强化的CHOP(CTX 1.2g/m2,EPI 100 mg/m2，VDS 3 mg/m2，PRED 80 mg/m2 5d), 获PR以上者给予MC(MTX 3g/m2 d1, Ara-c 100 mg/m2, d1~ d 5),继以BEAM+ASCT。自体PBSC在第1、2疗程时采集。结果大剂量组有明显的生存优势，5年EFS分别为55%和37%(P=0.037)，OS为71%和56%(P=0.076)。分层分析后发现，高中危(IPIaa)的患者接受大剂量治疗有更明显的生存优势，5年EFS分别为56%和28%(P=0.003)，OS为74%和44%(P=0.001)。加拿大的Stewart等报道了55例中高危的NHL，92%为DLBL NHL，IPIaa≥2，先用标准CHOP治疗1疗程，然后用DICEP方案行大剂量化疗(CTX 5.25 g/m2, VP16 1.05 g/m2, cis 105 mg/m2)，再以BEAM+ ASCT，中位随访49个月, 4年EFS和OS分别为 72% (95% CI＝60%-84%)和79% (95% CI = 69%-90%) (Blood, 2006, 107,4623-4627)。以上结果均提示对于中高危的NHL，用大剂量化疗联合自体造血干细胞移植，是可行选择之一，移植前给予充分的治疗有积极的意义，对于中高危(IPI)的患者尤其有意义。但造血干细胞移植的时机、移植前治疗的疗程及治疗强度、适合移植的人群、以及与单抗治疗的关系等，有待于进一步的临床研究确定。

　　(二)　自体移植作为复发侵袭性NHL的首选治疗

　　ASCT对复发的DLCL的疗效较为肯定，PARMA-国际多中心随机临床研究观察了109例CR后首次复发的患者，对2疗程的DHAP (dexamethasone, cytarabine, cisplatin) 有反应者，随机进入大剂量化疗或继续进行DHAP，结果5年无进展生存率分别为51%和12%，总生存率为53%和32%，结果提示，大剂量化疗+自体移植对这类患者是一个较好的治疗选择。

　　(三)　体内外净化在移植治疗NHL中的作用

　　体外净化目前仍主要用CD34+细胞分选的方法，但其确切疗效和生存优势尚待可靠临床资料的证实；体内净化主要是应用抗CD20单克隆抗体或抗CD52单抗，已有较多资料提示，应用抗CD20单抗美罗华在造血干细胞动员中及在预处理方案中对长期生存有益。我们在1999年7月～2007年1月应用纯化的自体CD34+外周血干细胞移植共19例患者，采用CTX+VP16+G-CSF方案动员，利用CliniMACS免疫磁珠方法进行CD34+细胞分选。结果CD34+细胞纯度(85.28±11.88)%，回收率(62.90±17.49)%，回收时细胞活率＞99.0%，共输入纯化的CD34+细胞数(3.97±1.74)×106/kg。所有患者移植后造血功能均顺利重建，中性粒细胞恢复0.5×109/L的时间为移植后13.84±4.62天，血小板恢复20×109/L的时间为移植后13.84±5.30天。中位随访29(2~76)个月，复发率31.6%(6/19)；死亡率21.1%(4/19)；2年、3年的预期DFS分别为86.27%、69.02%。随访3年未复发的7例患者，均无病存活至今，中位随访60(40~76)个月。提示纯化的自体CD34+外周血干细胞移植治疗淋巴瘤和骨髓瘤安全有效。但结果有待于临床研究验证。

　　(四)　自体移植后继发肿瘤的情况

　　有学者分析了ASCT治疗HL后发生继发性肿瘤的危险因素，639例HL，ASCT后的中位随访时间53(3~202)个月，37例 (6%)发生继发性肿瘤，中位发生时间为移植后35个月，其中24 例(65%)为 MDS/AML，3例 (8%)为 NHL，10例(29%) 为实体肿瘤。23例(62%) 发生继发性肿瘤时淋巴瘤仍处于CR。发生髓系二次肿瘤的中位时间为移植后12 (4~34)个月，发生淋巴系肿瘤的中位时间为移植后23 (12~31)月，发生实体肿瘤的中位时间为 60 (34 ~ 91)个月，多因素分析发现，发生二次实体肿瘤的危险因素为ASCT时> 40岁和诊断至移植的时间> 24月。

　　二、　异基因造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤

　　大量临床研究表明，异基因移植治疗急慢性白血病有较好的疗效，但由于异基因移植的毒副反应较大，较少用于恶性淋巴瘤，多数学者认为自体移植可能更适合于这类患者，自体移植失败后可以选择异基因造血干细胞移植。有些移植组正在评估非清髓性预处理移植(NST)对高危患者的治疗价值。

　　IBMTR和EBMT合作比较了同基因移植(Syn-，89例)、Allo-(2395例)和Auto-HSCT(891例)治疗NHL的疗效，结果三者的复发率相似，体外去除T细胞对复发率无明显影响，未行体外净化的自体移植患者的复发率比syn-高5倍(P=0.008)，比体外净化组高2倍(P=0.0009)，净化后移植的LG-NHL患者，DFS(P=0.003)和OS (P=0.04)均较高，因此体外净化移植物有利提高LG-NHL的无复发生率。关于异基因移植对NHL有无移植物抗淋巴瘤作用(GVL)，仍有争议，至今无随机对照研究证实GVL作用存在。与白血病不同，NHL的病理学特性、干细胞来源、骨髓受侵与否及其程度、疾病状态(诱导失败、缓解、复发)、对化疗的敏感性等更为多样化，得出可靠的结论较为不易。有报告撤除免疫抑制剂或进行DLI后，NHL肿块有所缩小，提示存在GVL作用，主要见于LG-NHL。在弥漫大细胞NHL中则只有个案报道。

　　NST对恶性淋巴瘤的治疗价值尚未确定，疗效可能与预处理方案的组成、强度及GVHD预防方案等有关。最近造血干细胞移植临床研究网 (Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network)启动了减低剂量预处理移植(RIC)治疗复发难治NHL的临床试验，该研究的完成，可能提供有用的证据。另外，GVHD预防方案对RIC治疗淋巴瘤的结果有一定影响。英国的一组研究，采用氟达拉宾和马法兰预处理，GVHD预防采用CSA加抗CD52单克隆抗体(49例)，以西班牙的一组相似病种和预处理方案的患者(40例)为对照，后者GVHD预防方案为CSA加MTX。抗CD52单克隆抗体(alemtuzumab，Campath-1H)具有体内去T作用。结果2年实际TRM分别为17%和33%(P=0.06)，2年实际EFS分别为47%和19%(P=0.009)。单因素分析表明，化疗敏感性显著影响复发率 (P =0.01)、OS (P=0.01) 及 EFS(P=0.003)。而Campath-1H显著改善 EFS (P=0.01)。

　　三、　小结

　　综合近年来的文献，ASCT可作为预后差的高危弥漫性淋巴瘤的初次CR期巩固强化的治疗选择，也是复发性NHL的标准治疗。ASCT 治疗恶性淋巴瘤的主要问题仍然是移植后原发病复发和继发性MDS。异基因移植的移植相关毒副反应较大，较少用于恶性淋巴瘤，自体移植可能更为适合，自体移植失败者可接受异基因移植。RIC异基因移植对淋巴瘤的治疗作用尚待进一步评估。

　　参考文献　略