胰腺癌(Pancreatic carcinoma)是临床上较为常见的消化系统恶性肿瘤，也是国内、外医学界的一个重大难题和严峻挑战。胰腺癌的发病率占常见恶性肿瘤的1％～2％，多年来，在世界范围内，胰腺癌的发病率呈明显上升趋势。2003年，美国新发的胰腺癌29000例，占全身恶性肿瘤的第4位；我国胰腺癌的年发病率约5.1／10万，估计每年新增5万～6万例。据上海和天津市统计资料，男性胰腺癌的发病率已经接近欧美发达国家，死亡率上升至第5位。由于胰腺癌发病隐袭，临床表现多无特异性，病情进展迅速，早期缺乏敏感和特异的诊断指标，大多数患者在确诊时已达晚期或有远处转移，只有10％～15％的患者有手术切除的机会，其中能根治者仅5％～7.5％。美国国立卫生研究院（NIH）曾报告，胰腺癌1年生存率为8％，5年生存率为3％，中位生存期仅2～3月。在我国，３／４的胰腺癌病人确诊后生存期不超过６个月，过程凶险，死亡率高，是预后最差的癌肿之一。

　　目前胰腺癌的首选治疗方法仍然是手术切除。研究表明，肿瘤直径≤２ｃｍ的无淋巴结转移的小胰腺癌，术后５年生存率为１９％～４１％，而直径>2cm的胰腺癌术后的5年生存率几近于0；同时，大多数病人在确诊时疾病已经进展而无法手术，因此单独进行手术不能够治愈胰腺癌，必须考虑化疗、放射治疗以及支持对症治疗的积极参与。近年来，药物治疗尤其是化疗，对于胰腺癌来说已经有了长足的进步，成为必不可少的治疗手段。现将胰腺癌的药物治疗的现状和若干研究进展综述如下：

　　1 单药化疗

　　一般认为胰腺癌对于放疗和化疗均不甚敏感，多数药物的近期有效率低于10%。相比之下较为有效的药物有5-氟脲嘧啶（5-Fu）、丝裂霉素（MMC）、链脲霉素（STZ）、阿霉素（ADM）/表阿霉素（E-ADM）、异环磷酰胺（IFO）、吉西他滨（GEM）以及雷替曲塞(Raltitrexed, Tomudex)等。对于转移性或局部晚期合并广泛腹膜播散的胰脏癌，化疗扮演了重要的角色。

　　5-Fu是第一个报道被用于胰腺癌的化疗药物，也是20世纪90年代中期以前胰腺癌化疗应用最为广泛的药物。5-Fu属于抗代谢类化疗药物，在体内转化为5-氟脲嘧啶脱氧核苷，通过抑制胸苷酸合成酶（TS）而影响DNA的合成。由于缺乏统一的疗效标准，各家报道5-Fu治疗胰腺癌的反应率差别较大，现多数认为在10%左右，对生存期有轻度改善作用，治疗后平均生存期约为3～6个月；与其他药物联用仅有轻度的疗效增加，无显著的预后改善作用。虽然关于5-Fu治疗胰腺癌有很多研究，但应用最佳方式和剂量仍未确定。目前最常用的是一次性静脉推注500mg/m2×5d或持续静脉滴注200mg/m2×15～20d。

　　MMC单独用于胰腺癌的有效率约为21%左右，但骨髓抑制较重，血管刺激性大，渗漏后易引起皮下组织坏死。链脲霉素（STZ）单独使用治疗胰腺癌的有效率在11%左右，但可引起中至重度的胃肠道反应及肾脏毒性。ADM单药治疗胰腺癌有效率仅为13%，个别报道E-ADM可达24%左右，常与其他药物联用以提高疗效；主要毒性是骨髓抑制、心脏毒性、脱发和胃肠道反应等。其他药物，如甲环亚硝脲（Me-CCNU）、卡氮芥（Melphalan）、放线菌素D（ACD）和氨甲喋呤（MTX）等，都有文献报道单独用于治疗胰腺癌，但疗效均差，客观反应率一般都<10%。

　　吉西他滨（gemcitabine、 gemzar，GEM, 双氟胞苷,健择），化学名为2‘脱氧2‘2‘盐酸双氟胞苷，是阿糖胞苷类似物，属抗代谢类抗癌药。主要作用于DNA合成期和晚G1期，并可阻止细胞由G1期进入S期。它在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的代谢产物双氟二磷酸脱氧胞苷（dFdCDP）和双氟三磷酸脱氧胞苷（dFdCTP），且其本身还可以增强核苷激酶和活性，至使活性代谢产物的生成加快而起到自我增效的作用；dFdCDP和dFdCTP通过抑制核苷酸还原酶的活性，致使合成DNA所必需的脱氧核苷的产生受到抑制，特是三磷酸脱氧胞苷（dCTP）；dFdCTP还可与dCTP竟争性掺入DNA链中，抑制DNA链继续延长，并通过独有的掩蔽链作用干扰了DNA的自我修复机制，且可阻止RNA的合成，最终导致细胞凋亡。与阿糖胞苷相比，亲脂性是阿糖胞苷的3～4倍，具有更高的膜穿透性和酶亲合力，并且dFdCTP具有特殊的药代动力学，即消除相半衰期长，致使药物作用时间延长，疗效也相应增加。

　　大部分胰腺癌患者随着病情的进展，不同程度出现严重疼痛、恶心、呕吐、黄疸、体重下降和全身虚弱的症状，以往的化疗药物和治疗措施作用甚微，难以改善病人的疾病相关症状，肿瘤的客观缓解率仅为0～14%，很少有超过5个月的中位生存期。由于胰腺深在，组织解剖标志模糊不清及肿瘤周围结缔组织的反应（粘连），即使是三维影像学技术CT、MRI检查亦难以对肿瘤大小作出准确测量；临床评价肿瘤治疗的指标，即客观缓解率，应用于胰腺癌的评估较困难。为了对这种化疗反应差的肿瘤做合理的治疗疗效的评估，除了与其他实体瘤一样使用WHO统一制定客观疗效标准评价之外，有学者提出了生活质量或者说临床受益反应可用于包括胰腺癌在内的部分实体瘤病人的客观评价指标，因为疾病相关症状的改善正是许多病人愿意接受全身化疗的重要因素之一。

　　临床受益反应（Clinical Benefit Response, CBR）的定义是对疼痛、体力状态及体重作出综合评估，包括：

　　1）至少下列一项指标好转且持续时间超过4周，并且无任何一项指标恶化：

　　A．  止痛药的用量较入组时减少超过50%；

　　B．  疼痛程度降低超过50%；

　　C．  体力状态评分（KPS）改善超过20分以上；

　　2）止痛药、疼痛和体力状态评分稳定，体重增加幅度超过7%（不包括体液潴留引起）持续4周以上。

　　由于胰腺癌的预后太差，即使是对于临床症状的适度改善，也被认为是治疗上的重大进展。因此，美国FDA已经接受了新的抗肿瘤药物在申报临床注册研究中，可应用病人的临床受益程度改善和生存率作为主要评估指标。
GEM临床I/II期试验的推荐用法【1】：每周1 000mg/m2，连用7周休1周，从第二个疗程开始每用3周休1周；在63例5-Fu治疗失败后的晚期胰腺癌病人中，有17人（27%）获临床受益反应（95%CI：16%-38%），中位受益缓解期限为14周，病人的中位生存期为3.8个月，并有10.5%的客观缓解率。

　　在GEM与5-Fu作同期对照的随机III期临床研究[2]中，126名伴有全身症状的晚期胰腺癌患者经评价疼痛程度后随机入组，GEM组63人每周用药1 000mg/m2，连用7周后休1周，以后每四周用药三周，5-Fu组63人每周用药600mg/m2；结果GEM组的临床受益率为23.8%，而5-Fu组为4.8%（P=0.0022）；二组的中位生存期分别为5.65和4.41月(P =0.0025)，GEM组的一年生存率为18%，而5-Fu组为2%；GEM的疗效明显优于5-Fu。

　　1995年2月～1 996年6月，在全美共823家医院同时开展了一项GEM治疗晚期治疗胰腺癌的大规模临床研究。总共3 023例病人入组，其中80%为临床IV期患者，均采用GEM单药1000mg/m2，剂量用法与上相同。在可评估的2 471例病人，经平均4个周期治疗后，整体症状改善率达18.4%，单纯疼痛减轻者达43%。在982例可作有效率评估的患者中，客观有效率为12%，在2 380例随访病人中，中位生存期为4.8个月，其中41%，9个月为22%，12个月以上的占15%。研究表明，GEM确实可以改善晚期胰腺癌患者的生活质量和生存期，同时GEM毒性较低，患者易于接受，在这3 023例的研究中，仅有4.6%的患者因严重不良反应而退出。由此奠定了GEM在胰腺癌治疗中的重要地位[3,4]。
正是因为GEM药理特性独特，毒副反应低微，具有中度抗胰腺癌作用，并可以明显改善晚期胰腺癌病人的生活质量和疾病相关症状，30年来首次作为抗肿瘤药物在1996年被美国FDA批准为治疗晚期胰腺癌的药物，已经取代5-Fu成为一线标准抗胰腺癌药物，并被作为临床研究的“金标准”。

　　新近,有些学者尝试改变GEM的用药方法以期提高疗效。如Tempero[5]等比较了GEM以固定速率静脉滴注（10 mg/m2/min）和GEM按标准方案静滴30分钟治疗胰腺癌，总共67例患者随机分入两组，结果显示GEM以固定速率静脉滴注治疗后其有效率（16.6% vs 2.7%）和1年生存率(23% vs 0%)均明显高于标准用法。另外， Eckel[6]等应用健择1 000 mg/m2 ，24小时持续静脉滴注，第1、8、15天，治疗晚期初治的胰腺癌患者，初步结果显示虽然抗肿瘤活性较低，但TTP延长，疾病相关症状和生活质量改善明显。还有一些将GEM静滴时间延长至120分钟的临床研究，也显示了相对较高的客观缓解率，值得深入研究。

　　尽管GEM业已应用于晚期胰腺癌的治疗，但大多数的患者的疗效仍不容乐观。因此学者们仍在继续寻找新的能延长生存期而又毒副作用小的药物。近年来，一些新的细胞毒药物包括多西紫杉醇（Docetaxel，DOC）、依立替康（Irrinotecan，CPT-11）、奥沙利铂（Oxaliplatin，L-OHP）、卡培他滨（Capecitabine，Xeloda）、Pemetrexed和S-1（TS-1，Taiho）等已开始应用于治疗胰腺癌，显示了一定的抗肿瘤活性。

　　多西紫杉醇（Docetaxel，泰索帝TXT）用于治疗胰腺癌，最初报道有效率约为20%，但随后的II临床试验就未见到如此好的效果。还有一些关于拓朴异构酶抑制剂治疗的胰腺癌的报道，CPT-11单药治疗效果欠理想，仅为9%；而Topotecan治疗胰腺癌未见有缓解的病例；相比之下，Exatecan的结果就比较令人鼓舞，新近期在和GEM随机比较单药治疗胰腺癌的一个II期临床试验中，Exatecan治疗组的中位生存期和1年生存率都较GEM更好。而氟脲嘧啶类的新型口服制剂希罗达（Capecitabine，Xeloda）治疗胰腺癌的研究亦在进行中；另一种口服氟嘧啶药物Emitefur（BOF-A2，依米替氟），日本曾有一项报道治疗34例晚期胰腺癌，结果有7例PR（20.5%）。

　　S-1是类似UFT的口服新药，以FT-207为主体，加入CDHP阻止氟脲嘧啶活化物降解，增强抗癌作用，再加入Oxo（Potassium oxonate）保护胃肠粘膜，减少消化道反应，三者构成比为1：0.4：1。Hayashi等[7]应用其治疗晚期胰腺癌，按体表面积（BSA）给药：BSA＜1.25 m2，40mg；BSA 1.25～1.5 m2，50mg；BSA＞1.5 m2，60mg。单药治疗31例患者，均是每日口服两次连服28天，休息2周后重复，结果取得了1例完全缓解（CR）、6例部分缓解（PR）；37例患者联用顺铂（PDD）治疗，S-1每日剂量同前，连用21天，PDD是30 mg/m2第1、8天，亦取得了16例PR的结果，中位生存期分别为463天和443天，并且毒性可以耐受，结果令人鼓舞。

　　Nolatrexed（thymitaq）是一种新的叶酸类TS抑制剂，2003 年ASCO年会上，Loh等[8]报告治疗胰腺癌II期临床试验用法是Nolatrexed 795 mg/m2持续滴注5天，每3～4周重复。在28例患者中PR仅1例，但病情稳定的有16例（57%），中位生存期5.1个月，其中7例（19%）生存时间为9.3月，13例（36%）存活了6.3月。试验的结果提示Nolatrexed在稳定胰腺癌患者的病情方面有一定作用，该药与GEM比较的随机临床研究正在进行中。Pemetrexed (Alimta)是礼莱公司研发的全新一代的多靶点抗叶酸剂，I、II期临床资料显示对胰腺癌有效。Kindler等[9]报告在Alimta与GEM联合使用的II期临床试验中，40例可评估患者中PR 6例（15%），中位生存期6.5个月，中位疾病进展时间为3.6月，1年生存率为29%，III期临床研究正在进行。

　　三氧化二砷（亚砷酸）是传统中药砒霜的主要成分。三氧化二砷（亚砷酸）注射液是我国自行研制开发的抗癌新药，在急性早幼粒细胞白血病的治疗中取得重大突破，引起世人瞩目。已有研究表明亚砷酸具有抗胰腺癌作用，能够诱导胰腺癌细胞凋亡。近来，在实验研究的基础上，我们已在临床上试用亚砷酸注射液治疗GEM失败的晚期胰腺癌病例，初步发现该药在缓解患者癌痛、控制肿瘤热、改善生活质量（QOL）和延长生存时间方面具有一定的疗效，苗头十分可喜，值得深入研究。

　　2 联合化疗

　　早先联合化疗一般是以5-Fu为主的三联或四联用药。其中最常用的有：FAM方案：5-Fu 300 mg/m2，静滴，第3、5、10、12天；MMC 4-6 mg/m2，静推，第1、8天；ADM 30-40 mg/m2，静滴第1天；每21天为一周期。Smith等最早报道此方案的有效率达37%（10/27），此后各家对此方案报告不一。SMF方案：STZ 1.0 g/m2，iv，d1、8、29、36；MMC 10 mg/m2，iv，d1；MMC 10 mg/m2，iv，d1；5-Fu 600 mg/m2，iv，d1、8、29、36；每8周为一疗程。早先报道RR为43%，后来重复使用在30%-35%之间。然而随机的较大样本的临床试验结果表明FAM或SMF方案的有效率均较低（10%左右）。Bukowski等用FAM-S方案即FAM+STZ：5-Fu 600 mg/m2，iv，d1、8、29、36；ADM 30 mg/m2 iv，d1、29；MMC 10 mg/m2，iv，d1；STZ 400 mg/m2，iv，d1、8、29、36；每8周重复，治疗25例，CR 4例，PR 8例，RR为48%，中位生存期为6.75个月；但后来多次重复RR亦只有11%左右。另有文献报道联合应用5-Fu与卡铂(Cab)、甲酰四氢叶酸(CF) 、α-干扰素等药物和放疗治疗胰腺癌取得了一定的效果。如Spon等联合用5-Fu、Cab、CF和α-2b-干扰素治疗晚期胰腺癌16例患者，其中部分缓解6例，占38%，平均生存时间为8个月。尚有研究发现静脉灌注5-Fu联合Cab能明显延长晚期胰腺癌患者平均生存时间和1年生存率，其平均生存时间为22周，1年生存率为13%。但是，上述试验仅是通过生存时间来评价疗效，且样本数量太小，参考价值有限。

　　尽管GEM的问世给胰腺癌化疗带来了希望，但是在进展期的胰腺癌患者，GEM的客观有效率也仅有12%左右，生存期也仅仅轻度延长。所以，除了新药试验或不能耐受强烈化疗的患者外，现在临床上大多采用联合化疗治疗晚期胰腺癌。

　　自从FDA批准GEM做为晚期胰腺癌的标准治疗药物以后，联合化疗多是改以GEM为基础，加用其他药物。GEM+5-Fu是临床上最常用的联合方案，即GEM 1000mg/m2， IV gtt , d1 ，5-Fu 500 mg/m2 IV gtt ,d1,d2 ,q2w; 初期研究结果显示两药联合治疗有利且毒副作用轻微。
　　
　　后来，美国东部肿瘤协作组（ECOG）曾经组织开展了一项关于GEM+5-Fu与GEM单药治疗的III期随机对照研究（E2297）[10]，结果表明GEM+5-Fu比GEM单药治疗除了毒副反应可以耐受外，在疗效（6.9% vs 5.6%）和生存期（6.7月 vs 5.4月，P =0.11）方面均没有明显的优势。但是，新近主张采取GEM+5-Fu（CIV）方案,或者GEM+CF/5-Fu（CIV）方案,认为疗效可能有所提高[11,12]。

　　在另一项GEM（延长滴注时间）联合优福定(UFT)治疗晚期胰腺癌的研究中，总共30例患者，局部晚期患者是5例（17%），其他均为转移性病例；治疗方法：每周期的第1、8、15天给予GEM 1200 mg/m2 静滴120分钟， UFT是300 mg/m2 /d，Bid，连用21天，每28天为一个周期；患者至少接受3周期的化疗才能进行疗效评价。初步结果：在可评价疗效的23例患者中，CR 1例（4%），PR 6例（26%），SD 10例（43%），PD 6例（26%），总有效率为30%。 Gonzala-Baron等应用GEM 1200 mg/m2 静滴120分钟，第1、8、15天，UFT是400 mg/m2 /d，Bid，每日分2-3次口服，连用21天，每28天为一个周期；43例患者中CR 2例（5%），PR 12例（28%），SD 13例（30%），PD 16例（37%），总有效率为33%，中位TTP 6月，中位生存期11月；表明GEM择（延长滴注时间）联合UFT的方案治疗晚期胰腺癌有较好疗效且毒性反应可以耐受。

　　顺铂（PDD）是一种临床上最常用的和广谱的抗肿瘤药，联合应用吉西他滨和顺铂对胰腺癌有较好的疗效，多项II期临床试验报告PDD与GEM为主的联合化疗方案的有效率为11.4%～58%，中位生存期7.4～10个月左右[13]。如有人应用上述GP方案治疗晚期胰腺癌18例患者，取得CR1例， PR4例， MR4例， SD者3例， PD者6例，TTP 8个月，MST 9个月。此外，尚有用DDP加GEM每周方案来治疗晚期胰腺癌，其用法是在每周期的第1、8天给予PDD 25 mg/m2静滴1小时，之后给予GEM 1000 mg/m2静滴30分钟，每21天为一个周期； 18例患者中有13例获CBR。另外一种方案是在每周期的第1、8天给予GEM 1 250 mg/m2，第1天给予PDD 70 mg/m2，21天为一周期；有报道21例患者取得CR 2例（9.5%），PR 9例(42. 9%)，SD 4例（19.0%），PD 6例（28. 6%），RR为52.4%，另外有16例（76.2%）获CBR，总生存时间11个月。但是也有资料表明包括PDD在内的联合化疗方案治疗胰腺癌，结果并不优于其他方案，因此有待于继续探索。

　　2003年第39届ASCO年会上, Heinemann等报告[14]GEM加PDD联合方案与GEM单药方案比较的III期临床试验：患者随机接受GEM 1000 mg/m2加PDD 50 mg/m2，第1、15天，（A组，共96例）；或GEM单药1000 mg/m2第1、8、15天（B组，共99例）；均为28天一个周期。共195例患者入组；全部患者中局部晚期的占27.1％，有远处转移的占72.9％；两组的患者特征在年龄（59岁vs 61岁）、Karnofsky体力状况评分（每组均70分）以及肝转移患者比例（65％vs 66％）等方面都均衡可比。每例患者的中位化疗周期分别为：A组4个（1～20），B组3个（1～15）。WHO 3/4度恶心呕吐的发生率，两组分别为20.9％和6.4％；3度腹泻分别为3.3％和6.4％。在全组发生75％的患者死亡后，中位生存期A组为8.3月，B组为6.0月，两者的差别经Wilcoxon统计学分析达到了显著差异（P ＝0.046），但经log－rank分析却未达到显著水平（P ＝0.12）。TTP在 GEM联合PDD组明显高于GEM单药组，分别为5.4和2.8个月（P <0.01，log rank检验）。因此，作者认为对于局部晚期和转移性胰腺癌, GEM和PDD联合方案较GEM单药有更佳的无进展时间和总生存率；同时，除了恶心呕吐外，两组治疗的毒性反应亦无明显差异。意大利巴里肿瘤学院Colucci 等【15】报告的一项III期研究也显示了GEM和PDD联合方案与GEM单药治疗相比，在客观有效率及中位疾病进展时间上均有显著性差异，作者认为GP方案应是目前治疗晚期胰腺癌的最佳方案。

　　同一会议上，Rocha Lima等[16]报告了GEM加CPT-11联合方案与GEM单药方案比较的III期临床研究。360例患者随机接受GEM1 000 mg/m2加CPT-11 100 mg/m2第1、8天，每21天重复（A组，180例）；或GEM单药1 000 mg/m2/w，连用7周后休1周，以后每四周用药三周（B组，180例）。两组患者的情况包括年龄（63岁 vs 60岁）、KPS 0/1/≥2（28/50/20% vs 23/51/20%）、局部进展/远处转移（15/82% vs 13/81%）等均具有可比性。在342例可评估的患者中（A 组173例，B组169例），客观有效率A组较B组明显提高（16.1% vs 4.4%，P<0.001），但TTP（2.9月 vs 2.7月）、TTF（3.4 月vs 3.0月）、中位生存期（6.3月 vs 6.6月）和1年生存率（21% vs 22%）两组之间均没有显著差异。主要的WHO 3/4度毒性的发生率两组分别为：恶心呕吐13.9％vs 8.3％，腹泻分别为18.5％vs 1.8％，粒细胞减少37.6％vs 32.0％，血小板减少15.0％vs 13.6％。作者认为虽然没有生存期方面的优势，但GEM加CPT-11较GEM单药有更高的有效率，并且应用较为安全。

　　2002年, Alberts等[17]曾报告 应用GEMOX方案（GEM+L-OHP）治疗47例晚期或转移性胰腺癌，在46例可以评价患者中，5例经过证实有客观反应，平均反应期2.7个月，TTP 4.53个月，总的来说耐受性较好，仅有1例出现治疗相关的溶血性尿毒综合症(treatment-related hemolytic uramic syndrome)，提示GEMOX方案是治疗晚期胰腺癌的良好方案。2003年，第39届ASCO年会上，Louvet等[18[报告了由法国GERCOR和意大利GISCAD两大学术协作组织共同完成的GEM单药与GEMOX方案比较的 III期随机临床试验，共有36个中心的326例胰腺癌患者参加。研究表明, 尽管GEM是当前治疗胰腺癌的标准治疗，但在此基础上增加L-OHP而组成的GEMOX方案联合化疗，无论在肿瘤缓解率、无进展生存期、临床受益率等方面与单用GEM相比均有进一步改进，并且耐受性良好，甚至最终可能会使生存期有所改善。因而评价GEMOX方案似乎是改善进展期胰腺癌患者预后的最有活性和最具潜力的方案。

　　另外对于晚期胰腺癌，还有一些值得注意的以GEM为主的联合化疗方案正在进行II/III期临床研究。如曾有报道GEM+Xeloda方案有效率高达33%（PR）；但Scheithauer等[19[报告的多中心II期临床研究显示GEM+Xeloda虽然治疗指数较高，可是与GEM单药相比其有效率及无病生存时间均无显著优势；因此该方案尚待于进一步的大样本随机研究来证实。

　　实验室研究显示：GEM、5-Fu和Taxotere（TXT）在人胰腺癌细胞系中有协同细胞毒作用。Fine和Fogelman等[20,21[应用GTX方案（GEM+ TXT + Xeloda）治疗44例晚期胰腺癌，具体用法：Xeloda 1000～1500 mg/m2/d分两次口服，第1-14天；在第4、7天给予GEM 750 mg/m2、TXT mg/m2，治疗3周期后评价疗效。在44例患者中，肝转移32例，局部进展不能手术12例，PS 0～3分，23%的患者是先前接受过治疗的。结果32例有肝转移的患者取得了47%（15例）的PR，31%（9例）的MR或SD，只有8例是进展；15例获PR的患者在继续接受治疗至第8周期后，又有3例转移灶达到CR。4例先前应用GEM+CPT-11失败的患者有2例PR，1例MR，1例SD；6例GEM单药治疗失败的患者，有2例PR，2例SD；不能手术的12例患者3周期治疗结束后又进行局部放疗，然后有8例患者成功实行了Whipple术，并且术后检查手术切缘是阴性。该方案的主要毒性是：20%的3度腹泻和手足综合症，25%的3度粒细胞减少，20%的2度乏力。作者还通过体外细胞试验以寻求部分患者GTX方案治疗失败的原因，他们发现在有些耐药的细胞系中GTX方案产生的不是协同作用而是生化拮抗。作者认为，通过分开使用作用于G1/S期的GEM与Xeloda和作用于G2/M期的TXT，可能会避免这种拮抗所产生的耐药。作者将在此研究中8例经该方案治疗后失败的患者，连同2例以GTC方案（GEM+TXT+PDD）治疗后失败的患者又给予了“改良GX-T方案”治疗。所谓“改良GX-T方案”所用药物仍然是GEM + TXT + Xeloda，但具体用法有所变动：TXT 40 mg/m2在第1和第3周的周4单独使用，在第2和第4周的周一至周五口服Xeloda1500 mg/m2，同时在周三静滴GEM 750 mg/m2；后休息2周，每6周重复。10例患者治疗2周期后，1例（10%）获CR，2例（20%）PR，4例（40%）SD，只有3例（30%）是PD，中位缓解和稳定时间是5.5月。

　　另外，Bruckner等【22】根据CPT-11与其他药协同作用的证据设计了G-FLIP方案：第1天，GEM 500 mg/m2，CPT-11 80 mg/m2，随后给予CF 300mg/次，5-Fu 400 mg/m2静脉推注，之后5-Fu 600 mg/m2静脉滴注8小时；第2天，CF 300mg/次，5-Fu 400 mg/m22静脉推注，之后给予DDP 50-75 mg/m2，再给予5-Fu 600 mg/m2静脉滴注8小时；每14天为一个周期。对1999年4月到2000年9月经组织学证实的34例转移性胰腺癌患者，均为既往治疗失败者，其中32例为GEM治疗失败者；结果PR 8例，SD 7例，既往GEM治疗失败的患者中，7例获PR，6例SD。从接受G-FLIP方案开始患者的中位疾病进展时间（TTP）为11周，疗效评定为PR或SD的患者TTP为23周；从接受G-FLIP方案治疗开始，所有34例患者中位生存时间为10.3个月。该作者认为此方案是治疗难治性、转移性胰腺癌的有效且无交叉耐药的化疗方案。

　　最近，Schneider等[23[报告了GEM 与TAT联合方案, GEM 750 mg/m2， TAT(泰索帝)35 mg/m2， 每周一次， 连续3周，休息一周，最多6个周期;40例中38例可以评价， 客观有效率27%(10 /38) ，中位缓解期17 周， 中位生存期7个月，一年生存率19.3%。 8例出现至少一种4度毒性，27例出现至少一种3度毒性。作者认为，GEM 加TAT方案的有效率较高，而毒性尚可以耐受。

　　虽然以上几个研究的样本数均不充足，但这些探索还是为我们治疗一些标准治疗后失败的胰腺癌患者提供了新的治疗思路和方法。

        全身化疗对晚期胰腺癌患者生存率的获益情况由于化疗药物或者试验设计的不同而经常出现不一致的结果。为了阐明这一问题， Fung等[24[报告了对所有随机化的临床试验进行了回顾和化疗对晚期胰腺癌生存获益情况的meta分析。其方法是从Medline、CancerLit、EMBASE以及ASCO会议的摘要库中检索获得相关的临床试验数据，所有的临床试验根据化疗方案的不同而进行分组，而那些未报道有关病例生存情况的资料被弃除。疾病的危险比及相关的参数值直接从试验报告中获得，或者间接的由其它汇总的统计学结果中推算出来。对每种治疗组的所有临床试验的数据采用Fixed-Effect模型汇总以计算危险比（HR）。作者共检索到29个临床试验的结果，共计3 458例患者。其中9个试验评价基于5－Fu的联合方案是否优于最佳支持治疗（BSC），并显示阳性的结果。但是那些比较5－Fu或其它化疗药物单药与基于5－Fu联合化疗方案的试验却未发现在疗效上有显著性差异，同样的结果也见于比较各种基于5－Fu的联合方案之间的疗效的临床试验。有一项临床试验比较GEM单药于5－Fu单药的疗效，结果因危险比为0.56而提示GEM更优。许多在开发中的新药的疗效都低于GEM和基于GEM的联合化疗方案，从而提示目前尚没有疗效超过GEM单药的方案。因此，可以认为基于5－Fu的化疗方案较BSC方案有更高的生存获益，而GEM似乎较5－Fu及其它新药更能提高患者的生存。今后的重点是要进一步的对于联合化疗方案（尤其是基于GEM的方案）治疗晚期胰腺癌的生存获益情况进行研究和评估，寻找能明显改善生存期的药物和方案。

　　3 介入治疗

　　胰腺癌的介入治疗即区域性化疗，就是用插管的方法通过胰腺的主要供血动脉靶向给予高浓度的化疗药物，以提高疗效。其理论依据【25,26】主要包括：（1）目前系统化疗客观效果较差，可能是因为胰腺癌被包裹在紧密的、血液供应不良的纤维组织当中，任何化疗药物都很难穿透并作用到癌细胞，全身给药进入局部胰腺癌组织的药物太少，往往达不到有效浓度，大大降低了化疗药物的作用，而且毒副作用较大。而通过区域性化疗可以将导管超选至胰十二指肠动脉或肠系膜上动脉, 在短时间内灌注高浓度的化疗药物，直接进入胰腺肿瘤；（2）局部给药具有针对性和集中性，能够避免或大大减轻其全身毒性，因此可以加大药物剂量；（3）可以同时使用超细碘油与药物混合，使得药物缓慢释放，维持长时间作用。

　　胰腺的血供比较复杂，胰腺肿瘤往往由多支动脉供血。因此，如果胰腺癌灌注化疗时插管过于强调超选，有时会将某些肿瘤供血动脉遗漏；导管尖端置于腹腔动脉即可，一般单用化疗药，不用栓塞剂。局部化疗后，患者的淀粉酶可能短期升高。

　　为提高局部药物浓度，胰腺区域性化疗已有一些成功的文献报道。

　　如早年，Gansauge等【27】对胰腺癌患者18例实施了与上述相同的腹腔动脉灌注化疗方案，平均生存时间为17.8个月，比对照组（9.3个月）明显延长(P<0.01)。Muchmore 等【28】对晚期胰腺癌患者21例实施了上述相似的治疗方案，总反应率为47%(10/21)，Ⅱ、Ⅲ期患者的平均生存时间为13个月，伴肝脏转移的Ⅳ期患者的平均生存时间为9个月。近年，Bayar等【29】应用区域性化疗治疗晚期胰腺癌患者14例， 给予5-FU 600 mg/m2, MMC 10 mg/m2 1 day, PDD 60 mg/m2,每月一次，结果1例CR, 4例PR, 4例SD和中位生存8个月； 疼痛控制良好（71.4%）。Unal等【30】曾经报告一例晚期胰头癌患者应用区域性化疗获得治愈。除了上述所采用的药物外，还有研究应用GEM的【31】。

　　国内如韩振庆等【32】报告，对于26例晚期胰腺癌，采用Seldinger法、经股动脉穿刺插管超选至腹腔动脉及肠系膜上动脉造影，观察肿瘤血管分布情况及肿瘤侵犯范围，选择导管的位置，进行一点或二点灌注化疗。依次灌注MMC 20mg/次，ADM 60mg/次，5-FU 2.0/次，同时伍用CF 30mg 静脉点滴。结果：经2次以上介入治疗后大部分病人临床症状有不同程度的缓解。疼痛完全消失38.4%（5/13），明显好转23%（3/13）。黄疸完全消失46%（7/15），明显好转20%（3/15）。上腹不适完全消失60%（3/5），明显好转20（1/5）。乏力、消瘦未见明显改善。肿瘤完全缓解3例，占11.5%，部分缓解6例，占23%，稳定10例，占38%，有效率为34.5%。全部病例得以随访。生存12月以上18例，其中生存6个月1例，24个月1例，20个月1例，16个月1例。其余8例均于1年内死亡，一年生存率69.2%。 不良反应较轻，仅仅2例病人灌注过程中出现一过性腹痛，1例出现窦性心动过速；少数病人出现轻度消化道反应；全组病例未见其他毒性。因此，作者认为采取介入化疗治疗晚期胰腺癌，有效率达34.5%，一年生存率为69.2%，较传统治疗方法的疗效有所提高。新近，西安交通大学的Ji等【33】报告的结论也基本相似。

　　李玉等【34】曾经报告为了提高局部进展期胰腺癌的治疗效果。对于59例Ⅱ、Ⅲ期胰腺癌,采用三维适形放射治疗(3DCRT)结合区域性动脉灌注化疗(综合组)33例,单独应用3ＤＣＲＴ(对照组)26例。结果：疼痛缓解率综合组和对照组分别为78.8%和80.8%。综合组和对照组有效率(ＣＲ+ＰＲ)分别为78.8%和42.3%(Ｐ<0.01)。两组1、2、3年生存率分别为72.2%、48.5%、9.1%和50.0%,15.4%、3.9%,2年生存率综合组优于对照组(Ｐ<0.01)。作者认为对不能切除的胰腺癌,行3DCRT与区域性动脉化疗结合,是治疗局部进展期胰腺癌的一种有效方法。

　　目前,不少学者都认为胰腺癌介入化疗安全可靠，毒副作用小，不仅能延长患者的平均生存时间，而且能改善患者的生活质量，是胰腺癌化疗的一个最佳给药途径; 当然介入化疗对腹膜后淋巴结转移灶的疗效并不明显。但是，迄今为止胰腺癌区域性介入化疗国内外都还没有见到一项大规模、多中心、随机对照的临床研究报告，必须按照循证医学的原则进一步观察,才可以确定介入化疗是否真正优于系统化疗【35】。

　　4 生物治疗

　　随着现代免疫学和分子生物学的迅速进展，分子靶向治疗(molecular targeted therapy)已经开创了癌症治疗的新纪元，应用于消化系统肿瘤亦然。所谓分子靶向治疗,主要是通过基础研究了解肿瘤细胞与正常细胞之间某些关键分子的表现差异，运用抗体或小分子药物来有效地阻断癌细胞异常活化或过度表现的关键分子相关路径，从而达到治疗的目的; 由于对正常细胞影响较小，通常毒性轻微。
 
        许多新的生物制剂在单独或联合治疗胰腺癌已显示了抗肿瘤作用。比如约90%胰脏癌细胞表现RAS基因突变，RAS/ Raf/MEK /ERK整个信号传导路径因此异常活化，现已开发出口服的MEK抑制剂CI-1040，且临床已经有胰脏癌患者服用CI-1040达到肿瘤缓解。还有调控肿瘤细胞生长的化合物如Ftase抑制剂、基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂（如Marimastat）、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂IMC-C225、PS-341以及生长抑素及其类似物，它们单用或联合GEM使用可能有效，正在进一步研究之中。

　　SCH66336是一种Ftase抑制剂，与GEM联合应用的II期临床研究正在开展，另一种Ftase抑制剂R115777 II期临床显示单药抗肿瘤作用不明显，Van Cutsem等曾经报告【36】R115777与GEM的联合应用的III期临床研究，初步结果显示毒副反应较轻，但生存期与单药GEM治疗相比无明显延长。对R115777的安全性及有效性的结果正在进一步分析中。

　　至于Marimastat,在II期临床试验中观察了64例胰腺癌患者，剂量为5～75mg，存活时间延长，21%的病人存活时间超过1年，且长期口服安全。Bramhall等【37】报告了一项多中心的随机对照研究，239例不能手术的胰腺癌患者随机接受GEM+Marimastat或GEM加安慰剂治疗，结果显示无论是客观有效率（11%vs16%）还是中位生存期（165天vs164天）和1年生存率（18%vs17%），两组均没有显著差异；因此，Marimastat在维持缓解或稳定方面的作用还需要进一步的研究来明确。另一种MMP抑制剂Bay-12-9566，加拿大国家癌症学院临床试验组【38】的一项III期临床研究显示与GEM单药相比，Bay-12-9566治疗组的中位生存期和中位无进展生存期都较差。

　　其他如Cetuximab（(IMC-C225，)是一种表皮生长因子受体的单克隆抗体，MD Anderson 癌症中心的Abbruzzese等【39】报告，IMC-C225联合GEM治疗胰腺癌的II期临床研究早期结果显示其有效率约为12%，中位进展时间较单用GEM治疗要好。ISIS-2503是一种直接抗H-ras基因的化合物，Burch等【40】报告II期临床研究中与GEM联合治疗47例胰腺癌患者，客观有效率14.6%，中位生存期6.6月，半年生存率57.5%。CI-994是一种组蛋白脱酰酶抑制剂，GEM+ CI-994与GEM+安慰剂的随机II期临床研究【41】也正在进行。

　　值得注意的是，上述分子靶向药物大多数属于细胞稳定剂,起效较慢，对于其疗效可能采用生活质量、病情稳定时间（TTP）和生存时间来评定更为合理；同时，分子靶向药物往往需与其他药物联合应用才有可能取得较好疗效，因此分子靶向治疗联合化疗是一新的发展方向。

　　4 小结

　　胰腺癌是消化道的常见肿瘤，发病率在逐年增长，恶性程度高，进展快，手术切除率低，生存期短,Buncher和Moossa统计胰腺癌在初次确诊后一年内死亡的达80％，3年内为95％。因此，对于胰腺癌特别应该强调进行综合治疗【42】，而内科治疗尤其是化疗已经成为综合治疗必不可少的重要组成部分。

　　近年来随着吉西他滨、奥沙利铂等新一代细胞毒药物的陆续问世和广泛应用，胰腺癌的化疗有了长足的进步，患者生活质量明显提高，生存时间有所延长，但是总体疗效还远远不能令人满意，急需新的药物、新的用法和期待着重大突破。随着现代免疫学和肿瘤分子生物学及其技术的迅速发展，对胰腺癌发病机制在细胞、分子水平更进一步认识，将不断有新的有效的药物出现，胰腺癌的治疗选择也将随之发生改变，胰腺癌的内科治疗也必将进入一个全新的时代。