摘要　胃癌是人类最常见的恶性肿瘤，危害严重。卡培他滨(希罗达)作为新一代的氟脲嘧啶类口服药物，具有明显的细胞靶向性，能选择性地在肿瘤组织内激活，发挥抗癌作用，其治疗方便，疗效可靠，毒副反应少，符合卫生经济学要求。本文拟从实验研究、临床上采用希罗达单药治疗和希罗达与铂类、紫杉类以及其他药物联合应用等多个方面，概要地综述了近年来希罗达用于晚期胃癌化疗的最新研究进展。

　　关键词　胃癌/进展期；化疗；卡培他滨/希罗达；

　　胃癌(Gastric carcinoma) 是人类最常见的恶性肿瘤，危害性严重。在全世界范围内，胃癌的发病率为10~150/10万，每年新发病例约93.4万人， 位居所有恶性肿瘤的第2位； 死亡约70万人，死亡率位列所有肿瘤的第4位 (占10.4%)。胃癌具有明显的地域性，尤其是东亚地区(日本、韩国和中国)为高发区，约占全球总数的2/3； 其次为南美地区(智利，秘鲁，哥斯达黎加等)及一些中亚国家，在欧洲每年新发14.3万人，而北美地区的胃癌相对少见，但在美国仍然居于肿瘤死因的第8位，据统计，2006年美国新发胃癌22，280例，死亡11，430例。

　　在我国，胃癌仍高居各种恶性肿瘤之首，每年新确诊患者达30万多，约占全球的1/3；大约死亡26万/年，占所有恶性肿瘤死亡的23.24%，死亡率接近25/10万；同时，多年来仍然呈上升趋势。由于胃癌早期诊断率较低，临床确诊时接近40%的患者失去手术机会，而且即使行根治术的患者，术后又有将近50%左右会出现复发、转移，所以大多数的患者需要接受化疗。

　　胃癌的化疗经历了近50年的历史，氟脲嘧啶类药物始终贯穿其中，迄今为止仍然是构成胃癌化疗的基本用药之一。卡培他滨(Capecitabine，Xeloda，希罗达)是一种新型口服氟脲嘧啶氨甲酸酯类抗肿瘤药，进入机体后通过独特的三步酶促反应在肿瘤细胞内转换为5-氟脲嘧啶(5-Fu)而发挥高度选择性抗癌作用，具有明显的细胞靶向性和模拟持续5-Fu静脉滴注的药动学特性，对多种实体肿瘤包括胃癌在内有较强的抗癌活性。另外，由于其疗效确切，毒副反应少，耐受性好，口服方便，故乐于为广大患者所接受。近年来，希罗达用于晚期胃癌化疗的临床研究和实践越来越多，大有取代5-Fu的趋势。现将近年来希罗达治疗胃癌有关研究的新进展综述如下：

　　一、　实验研究和单药治疗

　　希罗达属于5-Fu的前体药物，口服后生物利用度很高，可经小肠完整吸收，模拟持续性静脉输注5-Fu，同时避免胃肠外给药的屏障问题，这为希罗达在胃癌化疗中的最佳使用提供了特别的基础。希罗达吸收后通过肝脏和肿瘤组织内的羧酸酯酶、胞苷脱氨酶的作用下形成2种中间产物―脱氧氟胞苷和脱氧氟尿苷，最后通过胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)的催化在在肿瘤细胞内转变为5-Fu，发挥选择性的局部抗癌作用。之后，5-Fu则在二氢嘧啶脱氢酶(DPD)、二氢嘧啶酶以及b-酰脲-丙酸酶的作用下降解为a-氟-b-丙氨酸(FBAL)排出体外，其中DPD是这一分解代谢过程的限速酶。上述希罗达在肿瘤组织中选择性活化， 大大提高了药物在癌细胞内的浓度和抗肿瘤作用，并且明显减少了全身的毒性作用，达到高效的靶向治疗。

　　TP酶是近年来日益受到重视的肿瘤细胞生长因子。1992年，Furukawa首先发现TP酶具有血管生成活性，与血小板源性内皮细胞生长因子(platelet-derived endothelial cell growth factor，PD-ECGF)的结构和作用十分相似，因此TP酶又被称为肿瘤相关血管生成因子。多项研究已经发现TP酶在包括胃癌在内的多种恶性肿瘤组织中的活性明显高于正常组织[1]。现在已知TP酶对肿瘤的负面影响主要是该酶的促肿瘤血管生成作用，肿瘤组织的TP酶过度表达虽然是不良的预后因素，但同时也意味着十分有利于希罗达在肿瘤组织内选择性激活，可以提高肿瘤组织内的5-Fu浓度，从而在一定程度上发挥增强药物浓度的靶向聚集和增强抗癌作用。宋振川等[2] 曾经应用ELISA法检测了胃癌患者的胃癌组织、正常胃粘膜、胃周淋巴结及网膜组织中的TP酶的含量，发现TP酶在胃癌组织和胃周淋巴结中的含量明显高于正常胃粘膜和网膜组织(P<0.05)；从而提示5-Fu类药物，尤其是希罗达可以作为胃癌化疗的基本药物。

　　1998年，日本学者Ishlkawa等[3] 在体外实验研究中发现希罗达对于包括胃癌、结肠癌和乳腺癌等多个裸鼠肿瘤模型中的肿瘤有效，尤其是抗胃癌生物活性高。Verweij等[4]进一步的动物体内研究发现：希罗达联合顺铂(PDD)对于异种移植的胃癌具有协同抑制作用。新近，Fujimoto-Ouchi 等[5]还发现，希罗达、PDD联合曲妥珠单抗(Herceptin)在肿瘤异种移植模型上，可明显抑制Her-2过表达的人类胃癌肿瘤的生长。

　　早在2001年ASCO年会上，日本Wasaburo等[6]最先报告了希罗达单药治疗进展期胃癌的II期临床研究，共入组31例胃癌患者，每天口服希罗达1657mg/m2，连用3周，每4周重复；结果：客观有效率(RR)达到19.4%(95%CI：7.5～37.5%)，中位生存期(MST)和中位疾病进展时间(TTP)分别为248 天(95%CI：193～313 天)和85 天(95%CI：44～129 天)。同年，韩国的Hong等[7]也进行了一项希罗达治疗晚期/转移性胃癌的开放的多中心II期临床研究，有4个中心参与，口服希罗达1250mg/m2，Bid，d1～14，每3周重复。共入选44例初治的胃癌，40例可以评价疗效。结果获得部分缓解(PR)15例 (34%)，疾病稳定(SD)13 例(30%)，中位TTP为3.2月，MST为9.5月；主要的不良反应有手足综合症 (68.2%) 、恶心(27.3%)、腹泻(27.3%)和厌食(20.5%)。2002年，墨西哥学者Leon-Rodriguez 等报告，口服希罗达1250mg/m2，Bid，d1～21，q4w，治疗进展期胃癌18例，获得RR 26%。2003年，日本Koizumi报告，应用希罗达828mg/m2，Bid，d1～14，q3w， 治疗进展期胃癌， RR为 19%。2004年，韩国的Hong等报告，应用希罗达1250mg/m2，Bid，d1～14，q3w，治疗44例进展期胃癌， RR达到 34%。到了2006年， 日本Sakamoto等[8] 又报告了一项希罗达治疗晚期胃癌4周方案的多中心II期临床研究。希罗达828 mg/m2，bid，d1～21，每4周重复。60例初治的晚期胃癌入组，55例可评价疗效， RR为29%，另有20%的患者获得SD；如果按意向性治疗分析(ITT)，RR为23%；中位TTP为3.4月，MST为10.0月。最常见的3/4度不良反应是手足综合症，无3/4度的腹泻、呕吐和骨髓抑制。因此，作者认为4周的单药希罗达方案一线治疗晚期胃癌有效率高，耐受良好，值得深入研究。2007年，韩国Kang等[31]报告了一项Ⅱ期临床研究， 采用希罗达对比S-1来治疗老年晚期胃癌，共91例接受治疗。结果：希罗达组的PR为 29.5%， SD为38.6%； S-1组的CR为 2.2%，PR 26.7%，SD 40.0%；两者的TTP分别为4.8个月和4.2个月，总OS分别为10.0个月和7.9个月，而毒性反应都较轻。该项试验初步表明，作为老年晚期胃癌患者的一线治疗方案，卡培他滨和S-1单药口服化疗均具有良好的疗效及耐受性。

　　这些研究已经充分表明：希罗达治疗晚期胃癌有效而安全，完全可以替代5-Fu；特别是对于老年患者， 口服希罗达单药具有良好的疗效和安全性。

　　另外，多项动物实验表明，许多药物如紫杉醇(Paclitaxel，PTX)、多西紫杉醇(Docetaxel，DTX)、伊立替康(Irinotecan，CPT-11)、奥沙利铂(Oxaliplatin，OXA或L-OHP)和顺铂(PDD)等药物都可上调肿瘤组织内的TP酶表达，从而增加希罗达的抗肿瘤效应，而且这些药物本身对于胃癌也具有较好的疗效，已经或正在成为胃癌的治疗药物。因此，含希罗达的联合化疗方案业已成为当前治疗胃癌临床研究的热点之一。

　　二、　希罗达与铂类药物联合

　　2006年ASCO年会上， 我国的金懋林等[9]曾经报告了一项评价希罗达联合顺铂方案对国人晚期胃癌患者的疗效和安全性的研究，总共141例晚期胃癌患者，采取希罗达1000mg/m2， Bid，第1－14天；PDD 20 mg/(m2∙d)，第1－5天，每3周为一个周期。结果获得RR 36%，其中包括13例CR和38例PR；中位TTP达到9个月(95%CI：9～12月)，MST 12个月(95%CI：12～15月)。主要的不良反应有手足综合症 (25%)、白细胞减少(13%)和转氨酶异常(12%)；未见4度毒副反应，主要的3度不良反应有转氨酶升高(3%)、手足综合症 (2%)和贫血(2%)。作者认为：希罗达联合顺铂方案一线治疗国人晚期胃癌患者是有效率较高的方案，安全性也较高。

　　2006年42届ACSO年会上，韩国的Kang等[10]报道了一项包括中国在内的多国、多中心随机Ⅲ期临床研究ML17032，比较了XP方案与5-Fu/PDD(FP)方案一线治疗晚期胃癌的疗效及安全性。对初治的晚期胃癌患者随机给予XP方案(希罗达1000 mg/m2，Bid，PO，d1～14；PDD，80 mg/m2，iv，d1；q3w)或FP方案(5-Fu 800 mg/m2，civ，d1～5；PDD，80 mg/m2，iv，d1；q3w)，直至疾病进展或出现不能耐受毒性反应为止。自2003年3月至2005年1月，13个国家的46个中心总共入组了316例晚期胃癌患者，两组患者的年龄、性别和一般状况评分匹配良好。中位化疗5个周期，中位随访22.1个月；主要观察指标为无进展生存期(PFS)。COX分析显示，XP组和FP组PFS分别为5.6个月和5.0个月，总生存期(OS)分别为10.5个月和9.3个月，XP组总有效率显著优于FP组(41% 对29%，P=0.03)，其中CR率两组基本相当，PR率XP组优于FP组(39% 对26%，P=0.019)。随后亚组分析显示：无论是既往是否接受过化疗、性别、是否老年(≥65岁)、KPS评分和转移灶等，XP组的PFS均优于FP组。该研究表明，XP方案的PFS不低于FP， RR明显优于FP，而安全性相似；并且希罗达可以减少住院时间和简便用药。该研究首次证实了希罗达一线治疗进展期胃癌优于静注5-Fu，应该成为进展期胃癌治疗的新选择。

　　新近，Lee[11]等对应用XP方案(希罗达1000 ～1250mg/m2，Bid，PO，d1～14；PDD，60～80 mg/m2，iv，d1；q3w)治疗的223例初治的进展期胃癌资料又进行了回顾性分析。按临床情况分为3组：A组，32例，有远处转移并做过姑息性胃切除术；B组，82例，经根治性手术后复发的患者，C组，109例是有确诊时即有远处转移但未行手术的；中位治疗周期数为5个(1～12)。在123例具有可评价病灶的患者中，有7例CR和49例PR，按ITT分析RR为45.5%，RR在三组人群中没有显著差异。中位随访了11.9月后，中位TTP为6.3月(5.2～7.4)而MST为11.1月(9.4～12.9)；TTP在A、B和C三组分别为8.7、6.8 和 5.8月(P=0.02)，而中位生存期分别为14.7、12.4 和 9.6 月(P =0.03)。多元因素分析显示肿瘤负荷较低的(A组、B组对比C组：OR=1.418，95% CI，1.021～1.967，P = 0.037)和行为状态好(ECOG 0-1分对比2分：OR=3.800，95% CI，2.417～5.974，P<0.001)是影响生存期的独立的预后因素。作者认为XP方案一线治疗进展期胃癌的有效性和安全性均较好，而疾病状况和行为状态评分是影响治疗效果的重要因素。

　　奥沙利铂(Oxaliplatin，OXA，L-OHP)作为第三代的铂类抗癌药，抑制DNA的作用更强更快，并且与PDD和卡铂(CBP)具有不完全交叉耐药性，而与5-Fu具有协同作用，即使对5-Fu耐药的患者也有效。临床前研究已证实OXA可以上调TP酶的活性，希罗达与OXA在抑制人类异种移植直肠肿瘤上具有协同效应，希罗达联合OXA即组成了XELOX方案，治疗晚期大肠癌疗效不亚于FOLFOX4方案，并且由于希罗达给药方便，在肿瘤治疗更加注重生活质量的新世纪，大有取代后者的趋势。后来发现这一方案对胃癌颇具疗效，且和传统化疗或紫杉类药物不具交叉抗药性，可以作为晚期或转移性胃癌的二线方案或挽救性治疗使用。

　　在2003 年ASCO 年会上，Petrovic[12] 曾报告XELOX方案用于晚期转移性胃癌的二线治疗，获得 RR 23.5% 。不久，我们[13]就报告了采用希罗达联合OXA二线治疗国人晚期胃癌，共入组24例，应用希罗达 1250mg/m2，Bid，d1～14；OXA 85mg/m2，iv，d1、d15；q28d，结果获得CR 2例，PR 5例，NC10例和PD7例，RR为29.2%；TTP 2～18个月，中位TTP5个月；缓解期4～14个月，中位缓解期8个月。毒性反应主要是骨髓抑制和恶心呕吐，可以防治和逆转。2006年，Park等[14]报告应用XELOX方案一线治疗晚期胃癌20例， RR 65%，其中CR2例，PR11例，中位PFS为7.5月。2006年ASCO年会上，韩国的一项Ⅱ期临床研究[15] 初步报告XELOX方案(OXA 130mg/m2，iv，d1，希罗达1000mg/m2，Bid，d1～14；q3w)一线治疗晚期胃癌，54例患者中，有效率为63%，其中2例CR，32例PR；随访13个月后，中位PFS为5.8个月，中位OS为11.9个月。治疗耐受性良好，最常见血液系统毒性为贫血(70%)，4例3/4度白细胞减少，4例3度血小板减少伴3级消化道出血；3/4度以上非血液学毒性反应罕见，1例患者死于治疗相关的4度中性粒细胞减少性脓毒症。2007年的43届ASCO年会上，我国的徐瑞华等[16]应用XELOX方案一线治疗晚期胃癌45例，结果RR达46.7%，包括1例CR，另有17例SD(37.8%)， 中位TTP和中位生存期上尚未达到，在进一步随访中；主要的3/4度不良反应有：粒细胞减少8.9%，血小板减少6.7%，贫血11.1%，腹泻6.7%，手足综合症6.7%；显示出良好的耐受性。以上研究结果均表明：XELOX方案对于晚期胃癌有效率高且耐受性良好，值得进一步的III期研究。

　　2006年第42届ASCO年会上，Cunningham[17]报道了英国的一项III期随机、多中心临床研究REAL-2，采用2×2设计，以ECF方案作为对照方案评价OXA和希罗达在晚期食管癌、胃癌一线治疗中的疗效，试图阐明希罗达能否取代5-Fu；同时，OXA能否取代PDD 治疗食管癌、贲门癌和胃癌。61个中心共随机入组了1002例患者，均是经病理组织学检查证实的食管、贲门癌或胃的腺癌、鳞癌或未分化癌；随机接受ECF、EOF、ECX或EOX四种化疗方案之一。具体剂量：E-ADM (E) 50mg/m2，PDD(C) 60mg/m2，OXA(O) 130mg/m2 IV，q3w；5-Fu(F) 200mg/m2 IV ，qd，希罗达(X) 625mg/m2 po ，Bid d1～d14；治疗8周期。各组人口学特征匹配良好，中位随访了17.1个月，观察的主要终点指标是总生存期。研究的结果参见附表。

附表

　　从表中可以得知，希罗达组(ECX+EOX)显著改善患者的总生存期，1年生存率为44.6%，中位生存期10.9月，而5-Fu组(ECF+EOF)则分别为39.4%和10.9月；EOX组较ECF组有显著生存优势，MST分别为11.2个月对9.9个月(P=0.020)。3/4级以上毒性反应中，ECF、EOF、ECX和EOX  4组的中性粒细胞减少发生率分别为41%、42%、46%和48%。该项研究结果显示，EOX方案的疗效最好，其次为ECX方案；含希罗达方案的1年生存率和总生存率不低于含5-Fu方案，希罗达可以在食管癌、贲门癌和胃癌治疗中取代5-Fu；含OXA方案的疗效也不低于含PDD方案，OXA可以在治疗中取代PDD。

　　新近，Ocvirk等[32]报告了希罗达联合表阿霉素/顺铂(ECX)对比表阿霉素/顺铂/5-FU(ECF)治疗晚期胃癌的临床研究，共71例患者参加试验。结果显示，ECX组作为晚期胃癌一线化疗，其疗效优于常用的ECF方案，并且使用更为方便。

　　三、　希罗达与其他药物联合

　　紫杉类药物，主要包括PTX和DTX，被誉为20世纪90年代抗癌药物的三大重要发现之一。近年来，PTX和DTX均已广泛用于临床治疗进展期胃癌，并且在日本和韩国业已获得批准。在全球范围内，对于晚期胃癌一线治疗所进行的大规模的随机多中心III期临床试验TAX V325 研究的结果奠定了以泰索帝(DTX)为基础的DCF方案在胃癌化疗的重要地位，但DCF方案的血液学毒性显著，有学者尝试了紫杉类联合希罗达的二联方案治疗晚期胃癌。

　　2004年，Park [18]应用TX方案一线治疗晚期转移性胃癌，总共入组42例患者，采取希罗达1250 mg/m2 po，Bid，d1-14；DTX 75 mg/m2 iv，d1；q3w，38例可评价的患者中RR是60%(95% CI; 45-74%)，中位PFS 5.2个月，MST 10.5个月；主要的3/4度不良反应是手足综合症和粒细胞减少。2005年，Kim [19]进一步调整方案后(希罗达1000 mg/m2 po，Bid，d1-14；DTX 75 mg/m2 iv，d1；q3w)，治疗了32例患者，30例可评价的患者中，RR是43.8%(95% CI; 25.6-61.9%)，中位TTP 5.04个月，MST 8.4个月；主要的毒副反应为粒细胞减少，3/4度占9.7%，6.3%有发热，另外45.2%的患者有1/2度的恶心，12.9%的患者有2/3度的手足综合症。在2006年42届ASCO年会上，德国学者Thuss-Patience[20]报道一项治疗转移性/局部晚期胃癌的前瞻性多中心Ⅱ期临床研究，希罗达2000 mg/m2 /d，PO，d1-14；DTX 75mg/m2 iv，d1；q3w。研究第一阶段已有40例患者入选，平均年龄61岁，38例患者可评价客观有效率，RR为55.3%，其中1例CR(2.6%)，20例PR(52.6%)，14例(36.8%)SD。中位疾病进展时间(TTP)为5.5个月，中位生存期为9.5个月。因骨髓抑制明显，DTX与希罗达剂量达到研究设计的比率分别为45%和55%，所以在进行第二阶段研究时将剂量进行了调整。降低DTX (60 mg/m2)与希罗达(1600 mg/m2)的剂量以提高方案的耐受性，目前已有8例患者入组。初步研究结果表明，希罗达联合DTX方案的疗效好，耐受性尚好，进行适当调整后可能会进一步降低不良反应发生率。而2007年的ASCO年会上，Tebbutt等[21]报告的ATTAX研究的结果，表明DTX调整为每周给药后，联合PPD、5-Fu或联合希罗达的化疗方案(wTCF或wTX)治疗食管癌、胃癌患者，仍然有较好的抗肿瘤活性且明显降低了毒性，提高了治疗的耐受性，值得进一步深入研究。同时，Hantel等[33]的研究也认为， 采用DTX每周给药联合低剂量的希罗达(DTX 30 mg/m2 iv，d1， 8 ; 希罗达825 mg/m2 po， Bid d1-14 ;q 21 d)治疗胃癌和食管癌，效果好而毒性低。

　　2004年 40届ASCO年会上，Kang等 [22]采用希罗达联合泰素(PTX)方案，即希罗达825mg/m2，Bid，d1～14；PTX 175 mg/m2 iv d1；q3w一线治疗晚期胃癌40例，33例可评价，结果获得PR 18例，SD 9例和PD6例，RR为52.9%；中位TTP5.3个月，中位生存期14.6个月，主要的毒副反应为骨髓抑制，3/4度占41.1%，还有手足综合征11.8%。我国学者李明毅等[23] 报告对41例晚期胃癌患者，予口服希罗达1050mg/m2/d，连服第1～14天，紫杉醇125mg/m2静脉滴注，第1天应用，每3周为一周期；观察评价疗效、毒副反应。结果：全组可评价病例39例，其中CR3例，PR18例，总有效率53.8%；主要毒副反应为骨髓抑制和手足综合症，绝大部分病人均能耐受。作者认为PTX联合希罗达化疗方案是目前治疗晚期胃癌较理想的方案。

　　2007年，Sym等[34]报告了一项Ⅱ期临床研究， 采用希罗达联合DTX /PDD(DXP方案)作为新辅助化疗方案治疗晚期不可切除或腹腔内转移的胃癌。结果：全组49例患者中，有36例 (74%)可以进行手术，其中31例(63%)化疗后获得了R0切除，后者包括达到T4 病变最初不可切除的21例中的15例 (71%) 、已有主动脉周围淋巴结肿大的17例中的12例(70%)以及已有腹腔种植转移的7例中的 3 例(42%)。中位随访18.2个月，全组患者的中位OS 和中位PFS分别为 19 个月和11.6个月 (95% CI， 9.6 - 13.7) ，而R0切除的31例的中位OS和中位PFS分别达到 33.4 个月和18.2个月。因此，作者认为，对于局部浸润或腹腔淋巴结转移的晚期胃癌， 应用DXP方案化疗可以明显提高患者的手术切除机会。

　　由上可知，Xeloda与紫杉类药物组成联合方案治疗晚期转移性胃癌，有效率高而且耐受性良好。

　　丝裂霉素(MMC)曾经是治疗胃肠道恶性肿瘤的基本药物之一，由于存在着延迟性和积累性骨髓抑制，显著而持久而逐渐少用，后来发现它用药后4-6天可引起TP酶的显著上调，并且能维持至少10天左右。Bekaii-Saab等[24]开展了一项MMC联合希罗达治疗晚期胃肠道肿瘤的I期临床研究，MMC剂量固定为6mg/m2，对于希罗达的剂量进行爬坡试验。初步的结果表明此联合方案具有一定抗胃肠道肿瘤肿瘤活性，并且耐受性比较好，故推荐进行II期研究的剂量为：希罗达1000mg/m2，bid，MMC，6mg/m2，有关研究正在进一步开展之中。

　　依利替康(CPT-11)是一种S期依赖的喜树碱类衍生药物，能够特异性地抑制拓扑异构酶I，阻止拓扑异构酶I对断裂DNA链的修复，最终导致肿瘤细胞死亡。临床研究发现，CPT-11对于大肠癌、宫颈癌、卵巢癌和肺癌等均有明显活性；从1994年起，CPT-11先后被日本、欧洲、美国和中国等国家地区的药监部门批准作为结直肠癌的一、二线化疗药物。近年来，已有CPT-11治疗胃癌的多项临床研究，单药有效率可达18%～23%，以其为主的联合方案也逐渐受到许多学者的关注和重视。2006年，Farhat等[25] 报告应用CPT-11联合希罗达一线治疗晚期胃癌患者31例，具体方案：CPT-11，80mg/m2，d1、8、15；希罗达625mg/m2，bid，d1～14；q4w，中位年龄为57岁(37-74岁)，中位治疗周期是4.6个(1-10)。结果：共有29例患者可评价疗效，基中PR38.5%，SD29%，疾病控制率(DCR)为67.5%。中位TTP为5.8月，MST 10.58月；研究中没有发生3/4度的不良反应。作者认为CPT-11联合希罗达联合方案疾病控制率高，不良反应少，能够很好耐受。Baek等[26]采用了3周重复的联合方案(CPT-11，100mg/m2 ，d1、8；希罗达1000mg/m2，Bid，d1～14；q3w)41例进展期胃癌患者，其中38例可评价疗效，40例可评估安全性。结果有3例CR、16例PR，RR为46.3%；在中位随访269天后，中位TTP和MST分别为5.1 月和 8.6月。仅有4例患者出现3/4度手足综合症，2例患者出现3度粒细胞减少性发热；另外有6例3度腹泻和8例2度的手足综合症。作者认为此方案可以作为进展期胃癌治疗的一个选择。Oh等[27]设计了bXELIRI方案以观察CPT-11和高剂量希罗达联合治疗胃癌的有效性及安全性，具体用药是：CPT-11，130mg/m2 ，d1、15；希罗达3500mg/m2/d，分两次口服，d2～8，d16～22；休息7天后重复。总共入组了55例患者，按ITT分析有1例CR(1.8%)，23例PR(41.8%)，17例SD(30.9%)，11例PD(20.0%)和3例不能评估(5.5%)；RR为43.6%(95%CI：30.2～56.9)。主要的3/4度不良反应是：粒细胞减少12.8%，贫血10.9%，腹泻7.2%，恶心/呕吐5.4%，粘膜炎3.6%，只有一例治疗相关的死亡(因为感染肺炎)。中位TTP是5月，中位缓解持续时间为6月，而中位生存期11月；结果令人鼓舞。

　　四、　小结与展望

　　综上所述，希罗达作为新一代的氟脲嘧啶类口服药物，能在肿瘤组织内选择性激活，具有模拟持续5-Fu静脉滴注的药动学特性；经胃肠道口服给药并从门脉吸收，符合胃癌患者的病理生理学特点，并且自肝脏进入全身血液循环后，药物可再次进入肿瘤形成二次打击，疗效可靠；相对于5-Fu，明显减轻了静脉炎、骨髓抑制，不良反应少；并且口服方便，减少了静脉穿刺和置管的风险和并发症，利于门诊用药， 经济卫生比高[35]。

　　希罗达是治疗胃癌的新药，疗效肯定、安全性好、口服方便，应用灵活；正在成为胃癌化疗的基石。希罗达单药可以用来治疗年老、体弱不能耐受强烈化疗的胃癌患者，或者用做高危患者辅助化疗或姑息化疗以后的维持治疗[28]。希罗达与PDD、OXA、PTX、DTX以及CPT-11等药物具有协同增效作用，可以取代静脉输注5-Fu，作为两药或三药联合治疗的基础药物。含希罗达联合治疗进展期胃癌具有较高活性，同时能减轻方案的血液学毒性，安全性好；因此，含希罗达的方案一线治疗胃癌，疗效优于5-Fu。

　　未来的主要发展方向，应该在于：(1)最佳联合化疗：以PTX、DTX 、OXA以及CPT-11为主的新一代细胞毒药物已广泛应用于胃癌，并且逐渐成为主流方案，应该进一步深入研究希罗达与这些药物联合应用的最佳方式、用法、用量、疗程和不良反应的防治等。(2)生化调变增效：例如S-1，它包括替加氟(FT-207)及两个调节剂：吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西(Oxo)。CDHP能够抑制在DPD作用下从FT释放出来的5-FU的分解代谢，有助于长时间维持血中和肿瘤组织中5-FU有效浓度；Oxo能够减轻5-FU胃肠道毒性；因此S-1单药治疗胃癌和肠癌，有效率较传统的5-FU类和其他药物明显提高。这启发和提示我们也可以通过对希罗达体内作用和代谢途径、过程的进一步深入研究，寻找和研发希罗达的生物调变剂，并且能够与生物调变剂最佳组合，积极进行临床试验证明，以提高其有效率并改善其毒性，最大限度达到高效低毒。(3)用药个体化：随着药物遗传学、基因组学以及生物信息学的迅速进步，我们已经认识到由于药物遗传学多态性的存在，包括药物代谢酶的多态性、药物受体的多态性和药物靶标的多态性等，可能导致药物治疗中药效和不良反应的个体差异。前面所提到在希罗达的代谢中起到重要作用的TP酶和DPD酶，在不同的个体中，活性也不尽相同。通过测定肿瘤组织中TP、DPD的浓度及其比值[29]，可以预测希罗达的疗效和毒性反应的程度，有可能避免无效治疗和严重毒副反应，节约费用，从而实现量体裁衣式的、真正意义上的个体化治疗。(4)联合分子靶向治疗：进入21世纪后，分子靶向治疗方兴未艾，为肿瘤治疗带来了新的曙光，而化疗联合生物靶向治疗将是新的发展方向[30]特别是化疗药物联合抗血管生成制剂(如恩度、贝伐单抗)或多靶点制剂(如索拉非尼、Sunitinib等)更是目前分子靶向治疗的热中之热。比如含希罗达的XP方案联合曲妥珠单抗(Trastuzumab， Herceptin)治疗Her-2阳性的胃癌(BO18255，TOGA研究)、XP方案联合贝伐单抗(Avastin)治疗晚期胃癌以及ECX 方案联合 Avastin胃癌手术后辅助治疗(MAGIC 2)的临床研究都正在紧锣密鼓地进行之中，苗条可喜，而更多的研究也即将展开。我们有理由相信，如果能够选择性地将上述含希罗达的化疗方案与这些分子靶向治疗新药有机地结合起来，科学而合理地联合应用，对于胃癌的有效性以及安全性必将迈上一个新的台阶，值得拭目以待。

　　参考文献 略