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胃癌术后辅助化疗的研究进展           
胃癌术后辅助化疗的研究进展
作者:王哲海(… 文章来源:本站收集整理 点击数: 更新时间:2007-11-29 14:00:05

  胃癌仍是全球发病率较高的癌症之一,2002年全球新诊胃癌大约934000例,死亡700000例[1]。胃癌发病率存在明显的地域性差异,在一些亚洲国家、欧洲中部、美国中部和南非发病率较高,其中中国、日本胃癌发病率最高,大约占全球胃癌发病例数的50%,而北美、西欧、大洋洲、非洲等地区的发病率则明显降低[2]。

  手术是目前胃癌唯一可能治愈的手段。但近2/3的胃癌确诊时病期较晚,因此多数治疗属于姑息性,即使相对早期的患者,根治术后复发和转移率也较高。I期胃癌的5年生存率58%~78%,II期大约34%,全部胃癌患者的5年生存率大约20%~30%[3, 4]。因此,在过去数十年间,人们进行了大量的临床试验,试图通过辅助治疗来提高胃癌的远期生存。主要的辅助治疗方案包括:术后辅助化疗与放疗、术前化疗与放疗等,其中以术后辅助化疗研究的历史最长、数量最多,因此本文将主要针对胃癌的术后辅助化疗作一回顾和展望。

  1        影响胃癌预后的主要因素

  (一) 分期

  分期状态与胃癌的预后密切相关。分期越早,预后越好(表1)。

  对表1的资料分析发现,日本、韩国等亚州国家的胃癌5年生存率明显优于美国、德国等西方国家。出现这种差异的详细原因尚不十分清楚。有学者认为主要原因在于胃癌的临床表现,甚至生物学行为在西方国家和日本等亚州国家之间有区别。由于日本胃癌的发病率明显高于欧美国家,所以日本国内有严格的胃癌筛查计划,这样有可能导致胃癌患者的基线特征有别于欧美,同时在外科手术操作过程、技巧方面,也与欧美有一定的差异,因此导致不同胃癌的生存结果[5]。

表1 胃癌分期与5年生存率(%)的关系[6]

 

IA

 

IB

II

IIIA

 

IIIB

IV

例数

国家

西方研究

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hundahl

78

 

58

34

20

 

8

7

50169

美国

Wanebo

 

50

 

29

 

13

 

  3

18365

美国

Siewart

86

 

69

55

38

 

17

16

1654

德国

亚洲研究

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kim

93

 

84

69

46

 

30

9

10783

韩国

Hayashi

95.8

     

77.7

51.2

30.1

 

14.8

6.2

940

日本

Morowaki

98.4

     

97.8

65

48.3

 

35.5

15.9

1468

日本

  (二) 浸润深度

  胃原发肿瘤的浸润深度与生存期成负相关。Kim等[7]对10783例胃癌的研究显示,原发灶的浸润深度与胃癌预后密切相关(表2)。

表2 浸润深度与生存的关系

浸润深度

5年生存率(%)

粘膜层

93.4

粘膜下层

89.8

肌层

77.2

浆膜下层

60.5

浆膜层

39.7

邻近器官

8.7

  (三) 淋巴结状态和原发灶T分期对生存期的影响

  单变量分析显示,年龄、原发灶的分期及区域淋巴结状态与胃癌患者术后的无复发生存(Relapse-free survival,RFS)和总生存(Overall survival,OS)有显著相关性;而多变量分析显示,淋巴结状态是影响胃癌术后生存的唯一独立因素(表3)[8]。

表3 与术后生存相关的临床病理特征的单变量、多变量分析

因素

单变量

多变量

 

RFS

 

OS

 

RFS

 

OS

5-年
RFS(%)

P值

 

 

5-年

OS(%)

P值

 

P值

HR

 

P值

风险比(HR)

年龄

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<54岁(143例)

58.1

0.09

 

59.1

0.01

 

0.21

1.30
(0.86-1.97)

 

 

0.06

1.51
(0.93-2.44)

>54岁(148例)

70.4

 

 

73.7

 

 

 

 

 

 

 

性别

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

女(94例)

66.0

0.79

 

67.0

0.27

 

0.97

1.01
(0.65-1.55)

 

 

0.22

1.34
(0.84-2.13)

男(197例)

64.3

 

 

64.9

 

 

 

 

 

 

 

肿瘤部位

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

远端(147例)

67.9

0.92

 

69.1

0.94

 

-

-

 

-

-

近端(129例)

63.8

 

 

66.1

 

 

 

 

 

 

 

T 分期

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T1-2(190例)

71.0

<0.01

 

72.4

0.01

 

0.02

1.63
(1.06-2.52)

 

 

0.06

1.52
(0.90-2.31)

T3-4(101例)

51.1

 

 

56.1

 

 

 

 

 

 

 

N 分期

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N0(84例)

74.4

<0.01

 

76.8

<0.01

 

<0.01

1.66
(1.20-2.29)

 

 

<0.01

1.60
(1.15-2.24)

N1(171例)

67.8

 

 

68.0

 

 

 

 

 

 

 

N2(56例)

42.8

 

 

49.5

 

 

 

 

 

 

 

  (四) 手术对生存期影响的研究

  手术在治疗胃癌中的主要争议是有关于淋巴结清扫的范围。

  在外科学界,有关胃癌的标准操作模式尚未达成共识。目前,在西方国家尤其美国,主要采取D0、D1术式,而在日本等亚州国家,主要采取D2术式。

  所谓D1切除是指胃切除的同时,对大小网膜淋巴结(N1组,1~6站淋巴结)进行清扫;而D2切除是指胃切除的同时,对N2组淋巴结(7~15站淋巴结),包括脾脏和末端胰腺切除。当然,由于胃周和腹腔淋巴结分布非常复杂,而且N1、N2组淋巴结根据原发肿瘤的部位不同也有很大的差异性,所以对D1、D2手术的具体操作也会产生一定的影响。

  一般而言,对区域淋巴结进行更广泛、彻底地清扫可以进行更精确的病理分析,更精确地进行临床分期,对局部控制率和生存期具有一定的帮助[9]。但实际上,手术在胃癌治疗中最大的争议便是淋巴结的清扫范围。1999年英国医学研究理事会(British Medical Research Council,MRC)开展了一项多中心、随机比较研究。目的是确定D1和D2术式的价值。结果术后5年生存率D2组和D1组分别为33%和35%,无统计学意义。但D2组的术后并发症和死亡率均高于D1组,分别为46% vs. 28%,和13% vs. 6.5%[10]。

  2004年荷兰胃癌研究组发表了对711例胃癌患者中位随访11年的研究结果。总生存率:D1组为30%,D2组为35%,无统计学意义(P=0.53),但D2组的并发症和死亡率均显著高于D1组。D2组的并发症为43%,D1组为25%(P<0.001),D2组死亡率为15%,而D1组仅为4%(P=0.004)。研究者认为在西方国家,D2术式不宜作为胃癌的标准操作模式[11]。

  然而,也有一些西方国家的研究结果提示D2手术具有一定的可行性。意大利胃癌研究组对162例胃癌前瞻性、随机研究的结果显示,D1、D2术式的术后并发症和死亡率无显著差异[12]。2005年Jansen等[13]报告了在有经验的治疗中心,实施D1手术的并发症为9.4%,D2为16.3%;死亡率则分别为1.3%和0%,并无显著差异。另外,作者还认为,进行D1切除,清扫的淋巴结数量20~25,而不切除脾脏和远端胰腺的手术方式有望成为一个有前景的新标准术式。

  日本通常将D2作为标准术式。至于D3手术的价值,日本学者曾进行过随机比较性研究。523例患者随机接受D2(263例)和D3术式(260例)。两组5年生存率类似,但D3组患者总死亡率略有升高,为28.1%,而D2组为20.9%,因此D2术式更合适[14]。

  表4、5分别显示D2术后,日本与一些西方国家术后的死亡率与生存结果的状况。同样是接受D2手术,日本人术后死亡率和并发症的发生率明显低于西方国家(表4)[15] ,而且从术后生存结果来看(表5)[16, 17], IA、IB患者,日本和西方国家相似,但II~IIIB者,日本的术后5年生存率明显高于西方。

表4  胃癌 D2淋巴结清扫术后的病发率和死亡率

试验国家

例数

每年医院手术例数

死亡率(%)

病发率(%)

MRC

200

1.5

13

46

荷兰

331

1.0

9.7

43

日本

263

3.8

0.8

21

表5 日本和西方胃癌根治术后的5年生存率.

分期

西方

日本

Ia

92

96

Ib

84

85

II

53

72

IIIa

32

49

IIIb

9

30

  之所以出现这种较大差异,原因可能与下列因素有关:①与胃癌的发病率有一定关系。西方国家的胃癌发病率较低,而日本则属高发国家。据统计日本胃癌发病率高达124.6/10万,而美国则仅为10.1/10万[18]。因此,相对而言欧美国家对胃癌的筛查和预防远不如日本重视,因此,诊断时欧美胃癌的病期相对日本而言较晚。日本的胃癌高发病率促进了诊断与治疗水平的提高,从表4也可看出,日本医生进行D2手术的机会要远远高于西方国家,因此不可否认在手术技巧方面存在一定的差异性;②与欧美人群相比,亚州人包括日本人,在体格、体质方面有一定特殊性,并发威胁生命健康的心血管因素较少,因此比西方人更易接受、耐受侵犯性的淋巴结清扫术[19]。

  总之,对胃癌尚缺乏一个关于最佳术式的共识,尤其欧美与日本等亚州国家存在较大的区别。这种手术方面的差异性必然会影响到胃癌术后辅助治疗的选择与结果,是分析术后辅助治疗必须考虑的一个重要因素。

  (五) 其他因素

  原发肿瘤的部位也有一定的预后价值。近端发生者较远端发生者更易复发[20]。胃体及远端发生的肠型腺癌易于发生肝转移,弥漫型腺癌常常导致腹膜转移[21]。对173例胃癌患者尸检发现,腺癌常常发生肝转移,而组织学弥漫性表现、年轻患者以及低分化或印戒细胞癌则更易发生腹膜转移[22]。

  2        术后辅助化疗

  胃癌术后辅助化疗经过了40余年的发展历史,无论在亚州还是在欧美国家,都进行了大量的研究。

  (一) 丝裂霉素(mitomycin,MMC)的研究

  在20世纪60年代,日本学者即开始了胃癌术后辅助化疗的研究。Imanaga1977年率先报告了对528例胃癌的研究结果。单纯手术观察组283例,术后给以MMC单药化疗242例。辅助化疗组的5年与8年生存率分别为67.8%和63.6%,均明显高于单纯手术组的54.3%和53.9%。从此直至20世纪末,MMC一直作为胃癌术后辅助化疗的主要药物之一,对单药MMC或含MMC的联合方案进行了大量的研究(表6)。

  Ochiai等[24]采用MMC/FU/Ara-C+tegafur联合化疗与单纯手术治疗进行了比较,5年生存率分别为36%和31%(P=0.05)。Maehara等[25]采用MMC/FU/PSK(蛋白多糖,一种免疫增强药物)给以术后辅助化疗,5年生存率为56.9%,显著高于单纯手术组的45.7%(P=0.03),提示将MMC与氟尿嘧啶类药物联合应用较单药MMC具有一定的优势性。

  西方国家对单药MMC作为胃癌术后辅助化疗研究很少。1991年Estape[26]报告了西班牙采用单药MMC作为胃癌术后辅助化疗的10年随访结果。辅助化疗组33例,术后给以MMC20mg/m2,每6周1次,共4次。对照组37例。5年生存率分别为76%和30%(P<0.001)。Grau等[27]1993年对该研究计划再次进行了追踪报告,入组例数134例,中位随访105个月之后,化疗组的实际生存曲线明显高于对照组(P<0.025)。

  值得指出的是,这几项阳性结果的研究均是在20世纪70~80年代,在此之后的采用相似方案的研究并未得出肯定的结论,与单纯手术组无统计学差异。

  尽管若干研究的结果存在一定的争议性,但以MMC±氟尿嘧啶类药物还是受到人们的关注。日本癌症研究会(Japanese Cancer Institute)在1994年对10个既往辅助化疗的随机研究进行了Meta分析[28],显示以MMC联合氟尿嘧啶类药物可显著提高胃癌术后的生存期(Odds Ratio 0.63,95%CI 0.51-0.79,P<0.01)。因此,在此后的10多年间,该方案成为包括日本在内的许多亚州国家的标准术后辅助化疗方案。

表6  单药MMC或含MMC的联合方案辅助化疗与单纯手术的随机III期试验[6]

研究者

年代

化疗方案

例数

5年生存率(%)

P值

 

 

MMC

242

 

.05

Surgery alone

283

54

 

 

 

MMC

207

52

NS

Surgery alone

223

44

 

 

 

MMC

42

64.3

NS

MMC/FU/Ara C

40

66.9

.05

Surgery alone

38

56

 

 

 

MMC/FU/Ara C+tegafur

49

36

.05

MMC/FU/Ara C+tegafur+BCG

49

18

 

 

 

Surgery alone

40

31

 

 

 

MMC/FU/AraC+FU

81

68.4

NS

MMC/FU/AraC+tegafur

83

62.5

 

Surgery alone

79

51.4

 

 

 

MMC/FU/PSK

137

56.9

.03

Surgery alone

118

45.7

 

 

 

MMC/FU 6 months

70

51.5

NS

MMC/FU 12 months

72

72.2

 

Surgery alone

34

56.1

 

 

 

MMC/FU+UFT

285

82.9

NS

Surgery alone

288

85.8

 

 

 

MMC/FU/AraC+tegafur

127

91.2

NS

Surgery alone

123

86.1

 

   (二) 口服氟尿嘧啶类药物的尝试

  在20世纪80年代末期,日本临床肿瘤组(Japan Clinical Oncology Group,JCOG)开始对口服氟尿嘧啶类药物在胃癌辅助化疗中的价值进行了研究。目的是确定常规静脉化疗后给以长期口服氟尿嘧啶类药物是否会提高胃癌患者术后的生存效果。其中2项重要的研究分别为JCOG8801[29]和JCOG9206[30]号研究。

  在JCOG8801研究中,研究目的是观察对原发病灶为T1、T2,浆膜阴性患者术后化疗的意义。对照组288例,化疗组285例。化疗方案为MMC1.4mg/m2+5-FU166.7mg/m2,每周2次静脉注射,连续应用3周;然后口服UFT300mg/天,连续18个月。平均随访72个月,化疗组与对照组相比,总的5年生存率分别为85.8%和82.9%(p=0.17),对T1和T2患者进行分层分析也未能发现生存率有显著差异性。作者认为,对胃癌术后浆膜阴性的T1、T2患者,辅助化疗无价值,同时建议在今后的研究中不宜再包括T1患者。

  JCOG9206研究包括252例患者,入组条件与JCOG8801类似,化疗方案为MMC与5-FU用法与剂量与JCOG8801基本相同,但加入Ara-C13.3mg/m2,每周2次静脉注射,连续应用3周;然后口服5-FU134mg/天,连续18个月。研究证实,长期口服5-FU对复发率和生存率均无显著影响。

  (三) FAM方案的研究

  Coombes[31] 1990年报告了国际协作癌症组(International Collaborative Cancer Group,ICCG)的研究成果。研究包括了315例,对其中281例进行了分析。术后6周随机给以FAM方案化疗或观察。中位随访68个月,复发率分别为56%和61%,5年生存率分别为45.7%和35.4%,未显示出统计学差异。亚组分析发现,对T3、T4患者,辅助化疗显示出一定的生存受益(P=0.04)。随后欧洲癌症研究和治疗机构(European Organisation for Research and Treatment of  Cancer,EORTC)和西南肿瘤组(Southwest Oncology Group,SWOG)的研究也显示出,胃癌根治术后给以FAM方案辅助化疗未能获得明显生存优势[32, 33]。

  2002年韩国学者Chang等[34]对416例IB~IIIB的胃癌根治术后患者随机给以FAM方案、5-FU/MMC方案和单药5-FU,术后5周开始化疗。结果5年生存率和无复发生存率在3个治疗组中类似,提示与单药5-FU相比,联合MMC或/和ADM并无显著意义。

  (四) ELFE方案的研究

  在20世纪90年代中期,意大利学者对ELFE方案(EPI/LV/5-FU/VP-16)在晚期胃癌中的作用进行了II期临床研究。51例患者中,完全缓解率8%,部分缓解率44%,MST8个月。治疗有效患者的MST明显长于无效患者,分别为12和4个月(P<0.001),而且毒性反应轻微[35]。

  2007年De Vita[36]报告了应用ELFE方案在胃癌辅助治疗中的状况。南意大利6个中心共入组228例,手术组113例,化疗组112例。术后给以EPI 60mg/m2,第1天;5-FU 375mg/m2,第1-5天;LV100mg/m2,第1-5天;VP-16 80mg/m2,第1-3天。3周重复,共6周期。中位随访60个月,手术组5年生存率43.5%,化疗组48%,DFS分别为39%和44%,均无显著差异。分层分析显示,淋巴结阳性者辅助化疗可能会获得较大受益,5年生存率化疗组为41%,对照组为34%,相对风险下降16%,但未能达到统计学意义(HR0.84,95%CI0.69-1.01,P=0.068),5年DFS分别为39%和31%,相对风险下降14%,具有较弱的统计学意义(HR0.88,95%CI0.78-0.91,P=0.051)。

  (五) 5-FU±DDP的研究

  无论是晚期还是辅助化疗,5-FU都是欧美国家治疗的首选药物。

  Macdonald [37] 2001年报告了一项多中心、随机III期临床研究(INT0116研究)。共入组556例,手术组275例,手术+化疗/放疗组281例。对523例入组患者手术情况分析显示,54%患者接受D0手术,36%为D1手术,只有10%接受D2手术。提示在美国D0-1手术是其主要手术方式,这与日本、韩国等亚州国家主要采用D2切除的术式有所不同。

  术后治疗方案:首先给以5-FU425mg/m2 d1-5;LV 20mg/m2 d1-5,然后局部放疗5周,共4500 cGY,放射野包括肿瘤原发部位、区域淋巴结和距切缘2cm的范围。放疗结束后继续化疗2个周期。结果显示,术后给以化放疗对中位生存期(median survival term,MST)、3年生存率、中位无复发生存均可显著改善(表7)。

  尽管该研究获得了重要成果,但仍有许多方面受到人们的质疑,主要包括:①手术方式,缺乏对手术质量的严格控制。在本研究中,54%的病例接受D0手术,只有10%接受D2切除,提示手术的非彻底性严重影响了术后的生存状态,也对术后辅助治疗效果的判定产生负面的影响。本研究单纯手术组的5年生存率仅为25%,而另外一项D1术后的生存研究[38],5年生存率则为45%;②放疗技术和放射野的设定。在INT0116研究中,较少采用CT规划进行更准确的放射靶区定位,而且采用了传统的平行对穿模拟照射方式,与目前的新技术有很大的差异性;③5-FU的用药方式。目前持续性静脉滴注5-FU无论在疗效提高还是不良反应的下降方面均具有明显的优势性,已经获得共识,但该方案则是采用静脉推注方式,不符合5-FU的主流用药方式;④辅助治疗方案的可行性。只有66%的患者完成了预定治疗计划,提示该方案的依从性尚需进一步完善。

表7  手术+化放疗与单纯手术的比较(INT0116研究)

 

手术+化放疗

手术

P

MST(月)

36

27

0.005

3年生存率(%)

50

41

0.03

中位无复发生存(月)

30

19

<0.001

复发率(%)

43

64

 

  因此,尽管美国关于胃癌术后辅助治疗的决策主要根据INT0116的研究结果确定,并将该方案作为美国标准的胃癌术后治疗方案,但其他国家的学者仍持审慎的态度。

  DDP是在多种恶性肿瘤治疗中的一种关键药物,在晚期胃癌治疗中取得了可喜结果,因此DDP在辅助治疗中的作用也受到广泛地关注。

  在一项非随机对照的研究中[39],给以DDP20mg/m2,连续5天,同时给以5-FU800mg/m2连续5天,VP-16 100mg/m2第1,3,5天,21天为1个周期,共3个周期。50例II~IIIB的患者,中位无复发生存期为48个月,MST为62个月,实际5年生存率54%。主要毒性为轻度的白细胞下降、恶性、呕吐和脱发。这一研究结果提示该方案具有一定的应用前景。

  但近来的一项III期随机临床研究未能获得阳性结果[40]。研究包括205例,其中单纯手术组为104例,101例给以术后FUP方案(5-FU/DDP/LV)。5年生存率均为39%,但在这个研究中,由于不良反应,54%的患者未能完成预期的9个化疗周期。因此,尚不能得出肯定结论。

  2005年Bouche[41]报告了法国一个多中心III期随机临床研究,比较了FUP方案对278例II~IV期(无远处转移)胃癌术后辅助化疗的价值。术后辅助化疗分为2个阶段:第1阶段在术后14天开始,每天给以5-FU800mg/m2,持续滴注5天;如果未发生4度不良反应则进入第2阶段,给以4个周期的FUP方案,包括每天5-FU1000mg/m2,持续5天输注,DDP100mg/m2(>1小时),第2天。单纯手术组133例,化疗组127例,化疗组中IIIA~IV期患者的比例高于单纯手术组(P=0.01)。中位随访97.8个月,结果见表8。

表8 术后化疗与单纯手术生存的结果

 

生存率(%)

5年

7年

手术组

42.1

41.9

34.9

28.5

化疗组

44.8

46.6

44.6

36.4

  尽管化疗组MST、DSF以及生存率方面显示提高的趋势,但未能产生统计学意义。但考虑到化疗组患者的病期明显比手术组晚,因此术后辅助化疗的价值或许并未充分显示出来。

  根据多因素Cox分析,与手术组相比辅助化疗可使OS和DFS的风险分别下降26%和30%,HR分别为0.74(95%CI:0.54-1.02,P=0.063)和0.70((95%CI:0.51-0.97,P=0.032)。

  尽一步分层分析显示,受侵淋巴结与切除淋巴结数量之比与患者的预后以及术后辅助化疗的受益密切相关,比值≤0.3者,预后明显优于>0.3的患者。而对比值>0.3的患者,辅助化疗受益最大(表9)。

表9 受侵淋巴结与切除淋巴结数量之比与预后的关系

 

 

例数

MST(月)

5年生存率(%)

受侵淋巴结与切除淋巴结数量之比≤

化疗组

75

115.2

61.1

手术组

82

71.1

59

受侵淋巴结与切除淋巴结数量之比>

化疗组

52

21.5

25.4

手术组

50

15.0

14

  (六) 5-FU+DDP+蒽环类药物的研究

  在20世纪90年代,5-FU持续滴注(continuous intravenous,CIV)的用药方式引入到晚期胃癌的治疗,其中ECF方案的问世受到人们极大地重视。ECF方案的组成为:EPI 50mg/m2,DDP 60mg/m2均每3周1次静脉注射,同时给以5-FU 200mg/m2/d  CIV连续3周应用。对晚期胃癌的II期研究获得了令人鼓舞的疗效,成为目前英国和一些欧洲国家晚期胃癌的标准化疗方案。

  对于ECF方案在胃癌辅助治疗中的价值也引起世人极大地关注。2003年Allum[42]报告了ECF方案作为胃癌术后辅助化疗的中期研究结果(MAGIC研究)。503例患者随机接受单纯手术(观察组,253例)和手术加化疗组(治疗组,250例)治疗组方案为:先给以3周期ECF化疗然后手术,术后再行3周期ECF化疗。88%的患者完成了术前化疗,56%进入术后化疗,40%完成了预计的全部6周期。结果化疗组显示出明显的生存优势性。DFS的HR为0.70%(95%CI=0.56-0.88,P=0.002),OS的HR为0.08%(95%CI=0.63-1.01,P=0.06)。化疗组手术根治率79%,观察组为69%(P=0.02)。术后并发症均为46%,术后30天内死亡率分别为6%和7%。研究证实,该治疗模式的辅助化疗可显著提高手术根治率,显著延长DFS,对OS的提高也具有一定的帮助。2005年对该研究的追踪报告显示,治疗组和观察组的MST分别为24和20个月(HR=0.75,95%CI=0.60-0.93,P=0.009),PFS也显著延长(HR=0.66,95%CI=0.53-0.81,P=0.0001)。

  自20世纪90年代中后期开始,采用每周用药的强力治疗方案在晚期胃癌中获得一定的成功,包括对PELFw方案(DDP/EPI/5-FU/LV)的研究。对AGC的有效率超过50%,MST大约11个月[43, 44]。

  2007年Cascinu[45]报告了采用PELFw方案在胃癌辅助治疗中的一个多中心、前瞻性随机对照研究的III期结果。共入组397例,对照组196例,术后给以5-FU375mg/m2,iv,第1-5天;LV 20mg/m2,iv,第1-5天,每28天重复,共6周期。治疗组201例,给以DDP 40mg/m2(30min),5-FU 500mg/m2(15min),LV20mg/m2,EPI 35mg/m2,均每周1次静脉注射,共8周。对照组有77%完成预期计划,治疗组为72%。中位随访54个月,结果无论生存率还是DFS,两组均无显著差异,而且两组复发、转移类型也类似。

  3        胃癌术后辅助化疗的Meta分析

  近年来,有几项大的Meta分析试图解决术后辅助化疗的问题,但这些Meta分析在采用的方法、选择的化疗方案方面存在许多的差异。迄今为止发表的主要Meta分析研究见表10。

表10 近年来胃癌术后辅助化疗的Meta分析

研究者

年代

试验数量

例数

HR

95%CI

Hermans

1993

11

2096

0.88

0.78-1.08

Earle and Maroun

1999

13

1990

0.80

0.66-0.97

Mari

2000

20

3658

0.82

0.75-0.89

Panzini

2002

17

3118

0.72

0.62-0.84

Janunge

2002

21

3962

 

 

总计

 

 

 

0.84

0.74-0.96

西方研究

 

 

 

0.96

0.83-1.12

亚州研究

 

 

 

0.58

0.44-0.76

  1993年Hermans等[46]首次对1980年到1991年的11个随机研究进行了Meta分析,将胃癌术后辅助化疗与单纯手术进行比较,发现仅有较小的生存获益(OR=0.88,95%CI=0.78-1.08)。

  第二个Meta分析是由Earle和Maroun[47]于1999年报告。该研究完全选择来自非亚洲国家的13个随机研究进行综合分析,结果显示术后辅助化疗能够产生接近于统计学意义的、较小的生存获益(OR=0.80,95%CI=0.66-0.97),而且进一步提示对术后淋巴结阳性的患者辅助化疗的意义明显提高。

  Mari于2000年对全球20随机研究进行了Meta分析[48],共包括3658例。结果表明,辅助化疗可使死亡风险下降18%(OR=0.82,95%CI=0.75-0.89,P=0.001),并且发现根据病期的不同,绝对收益率为2%~4%。

  最近的一项Meta分析是由Janunger[49]于2002年报告。汇总了全球21个随机研究,共3962例。总体而言,辅助化疗可产生较小的生存获益(OR=0.84,95%CI=0.74-0.96)。然而如果将亚洲和西方的研究分别进行归纳分析则可发现,仅仅是在亚洲试验组获得较大的受益(OR=0.58,95%CI=0.44-0.76),而西方的研究未能获得受益的证明(OR=0.96,95%CI=0.83-1.12)。因此作者认为,尽管目前有证据表明对亚洲国家而言,辅助化疗可以作为一种常规治疗,但对西方国家尚没有足够的证据将术后辅助化疗作为常规手段应用。

  尽管几项Meta分析均显示出较小的边际获益,但目前大多数胃癌辅助化疗的个体研究是阴性结果。可能的原因包括:①与其他实体瘤如大肠癌、乳腺癌术后辅助化疗的研究相比,许多临床试验入组例数较少,会影响到胃癌术后辅助化疗价值的判定;②各个体的研究在入组病例的特点、入组的标准方面有较大的差异。尤其是目前标准手术方式仍缺乏共识,包括对淋巴结的清扫范围,这必然会影响到术后辅助治疗的结果。因此在今后的研究中有必要进行严格的入组标准控制和严格的分层分析;③辅助化疗方案的选择也是一个重要的因素。由于对晚期胃癌的化疗方案一直处于不断地探索研究中,因此在胃癌术后辅助化疗方案的选择方面也呈现多样性,影响到术后辅助化疗意义的判定。目前的研究报告大多采用较老的化疗方案,或许随着在晚期胃癌中新化疗方案的问世,辅助化疗的结果会得到一定的改善[1]。

  4        小结与展望

  胃癌的发病率在全球范围内仍属前列,由于术后复发、转移率较高,预后较差,术后辅助治疗仍然是一个重要的研究课题。

  从术后辅助化疗的角度而言,尽管已经历了数十年的研究,一些随机研究和Meta分析也显示出一定的优势性,但目前仍处于探索研究阶段。

  通常辅助化疗的发展总是落后于晚期肿瘤的化疗。目前对晚期胃癌的化疗有了明显的进步,一些新的化疗药物包括紫杉类、喜树碱类、草酸铂、新一代口服氟尿嘧啶类药物如卡培他宾、S-1等对晚期胃癌显示出令人关注的疗效。新联合化疗方案如DCF方案(多西紫杉醇+DDP+5-FU)、EOX方案(EPI+草酸铂+卡培他宾)等在许多II、III期临床试验中明确地表现出比既往方案更为优越的效果。随着这些新方案在晚期胃癌中的研究日益成熟,将会逐渐进入辅助研究计划,或许会在一定程度上有助于改善目前术后辅助化疗的状态[6]。

  另外,作为肿瘤治疗学中的一个重要领域,分子靶向治疗将会在胃癌的治疗发挥越来越重要的作用,因而对分子学预后因素、分子学疗效预测因素的准确分析判定,将会成为胃癌治疗研究中的一个重要方面,将会对胃癌的个体化治疗无论是晚期还是辅助产生巨大的影响。

  参考文献 略

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    邓晓春 | 从事肿瘤临床19年,在肿瘤的化疗、放疗及综合治疗方面有专长  详细>>
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