乳腺癌术后的辅助治疗已成为临床共识。但术后的化疗及内分泌治疗方法之多，治疗复杂性各异，治疗经费差异之大，常常困惑着临床医生、患者本人及其家属。所以对具体的患者如何提供更为实际的治疗方案是目前临床医生真正意义上的个体化治疗。

内分泌治疗方案在乳腺癌术后辅助治疗的作用已无可争议。患者是否绝经?是用雌激素受体拮抗剂还是用芳香化酶抑制剂（AIs）？用哪种芳香化酶抑制剂？这些问题常常困惑着临床医生。

 患者绝经的标准

NCCN指南2007版的定义：（1）已经进行了双侧卵巢切除；（2）年龄≥60岁；（3）年龄<60岁，但没有应用化疗、三苯氧胺、托瑞米芬、卵巢抑制剂的情况下至少12个月没有月经，同时卵泡刺激素（FSH）及血清雌二醇在绝经后水平；（4）如果应用三苯氧胺（TAM）或托瑞米芬，年龄<60岁，那么FSH和血清雌二醇要应达到绝经后的水平。

 绝经年龄的问题，多年来各地都有不同的标准。就连对于指南有着重要参考依据的几个临床试验中的入组患者年龄标准也有一定的差异。ATAC试验年龄≥60岁；年龄在45～59岁。子宫完好，闭经超过12个月。IES 031试验年龄≥55岁；闭经超过24个月。MA-17试验开始时年龄≥50岁；若小于50岁或绝经前者，但在化疗中或TAM治疗中出现绝经。

 年龄<60岁，但没有应用化疗、三苯氧胺、托瑞米芬、卵巢抑制剂的情况下至少12个月没有月经，同时FSH及血清雌二醇在绝经后水平；但目前临床上对这部分患者检查FSH及血清雌二醇的并未常规进行。特别对于年龄小于40岁的患者在化疗后闭经，以后又重新出现月经以及在使用AIs期间患者出现妊娠的报道也常见。

 这些都提示着我们，对于年轻患者使用AIs要格外慎重，因为雌二醇水平在10 pmol/L以上时，AIs根本不能发挥有效的作用。对这部分患者应考虑使用TAM，或联合卵巢功能去势。

 雌激素受体拮抗剂

 TAM作为雌激素受体拮抗剂的代表药用于早期乳腺癌的辅助治疗已20余年，并已得到公认的疗效，也是迄今为止临床使用最多、最广的乳腺癌内分泌治疗的药物。EBCTCG对37 000早期乳腺癌TAM辅助治疗5年的研究表明，使用TAM组较对照组在排除ER（-）患者后，淋巴结（-）者的复发绝对危险降低了14.9%（P<0.0001），而相对危险降低了49%，绝对死亡降低了5.6%，相对死亡降低了25%；对淋巴结（+）者的复发绝对危险降低了15.2%（P<0.0001），而相对危险降低了43%，绝对死亡降低了10.9%（P<0.0001），相对死亡降低了28%；TAM的5年使用者明显高于1-2年者。而且TAM对绝经前后的患者均有效，不同年龄组之问疗效无明显差异（P>0.05）。

 NSABP B-14临床试验对2818例淋巴结（-），ER（+）的乳腺癌患者使用5～10年TAM与无治疗对照组比较，TAM组的5年及10年无进展生存（PFS）分别是82%及78%；总生存（OS） l0年明显低于5年使用TAM者。根据这一结果，NCI建议对于早期乳腺癌TAM的使用时间为5年。目前还在继续进行的ATLAS试验和ATTOM试验结果将会显示TAM服用大于5年的效果。

 由于TAM存在着一些副作用，如子宫内膜癌、血栓形成等，以及仍有部分对TAM耐药者。所以近年来AIs也开始用于早期乳腺癌的辅助治疗中。多个有价值的临床试验已证实，TAM已不再是绝经后乳腺癌患者的惟一选择。

 第三代芳香化酶抑制剂

 近10年来，第三代AIs的临床研究已有了飞速的发展。对于激素依赖性的乳腺癌，约有2/3的病例在绝经后，其肿瘤的生长将依靠芳香化酶的作用。所以AIs可以对绝经后乳腺癌患者阻止雌激素的产生，达到抑制其肿瘤的生长。

 1. 阿那曲唑

ATAC研究共入组9366例绝经后、受体阳性或不明的患者。本研究对所有手术后的乳腺癌患者入组进行随机比较阿那曲唑与TAM的辅助治疗效果。2001-2004年多次圣安东尼奥乳腺癌研讨会上已报道。中位随访68个月的6241例结果分析表明，PFS两组分别为85%和81.7%；肿瘤相关死亡减少了3.3%；HR=0.87（P=0.001）。在ER（-）／PR（+）组，HR=0.83（P=0.005），在ER（+）／PR（+）组，HR=0.47（P=0.001）。其结果显示阿那曲唑在PFS方面优于TAM。研究者还对患者的生殖系统主要毒副作用进行了观察。结果发现生殖系统毒副作用发生率，阿那曲唑组、TAM组分别为20.5%、34.2%（P<0.0001），阿那曲唑显著少于TAM。其中阿那曲唑组、TAM组，阴道出血发生率分别为5.4%、10.2%（P<0.0001），阴道异常排物发生率分别为3.5%、13.2%（P<0.0001），子宫内膜癌发生率分别为0.2%、0.8%（P=0.02）。随诊过程中，阿那曲唑组、TAM组中分别有30（1.3%）、115（5.1%）例患者接受了子宫切除术，其中分别有7（0.3%）、20（0.9%）例因子宫肿瘤手术。

 ABCSG-8试验及ARNO 95试验结果显示，在先应用TAM 2年后再改用阿那曲唑3年，也可降低复发风险40%（P=0.0009）。阿那曲唑生殖系统副作用的发生率显著低于TAM，特别是因子宫肿瘤而行子宫切除的患者显著减少，这也支持了芳香化酶抑制剂在乳腺癌辅助治疗中的推荐应用。

 2. 来曲唑

MA-17研究共入组绝经后的早期乳腺癌手术后患者5187例。先服用TAM治疗5年，然后随机分两组，一组（n=2575）开始服用来曲唑（Letrozole），另一组（n=2582）开始服用对照的安慰剂。中位随访时间2年。其结果显示，两组发生肿瘤复发、转移及新发乳腺癌者分别为75例和132例（P=0.000003），4年PFS分别为94.4%和89.8%（HR=O.58；95%CI：0.45～0.76；P=0.00006）。

 来曲唑的无远处转移存活也显优势（HR=0.61；P=0.002）。

 BIG 1-98试验是1998年启动的试验，共入组8010例激素受体阳性绝经后患者。试验共分4组，2007年2月JCO发表了前两组（A组：TAM单用5年；B组：来曲唑单用5年）随访51个月的结果。来曲唑降低复发风险18%（来曲唑组：352/2363；TAM组：418/2459）；PFS危险比为0.82（95%C1：0.71～0.95；P=O.007）。来曲唑组总死亡例数少于TAM组（194 vs 211），但统计学无显著性差异（HR=0.91；95%CI:0.75～1.11；P=0.35）。

 3. 依西美坦

IES 031研究是对乳腺癌术后患者服用TAM 2～3年后随机分两组，TAM（n=2362），依西美坦（n=2380）。2007年2月Lancet发表了最新随访55.7个月的结果。依西美坦组的PFS受益，依西美坦组增加了3.3%，（HR=0.76；95%CI:0.66～0.88：P=0.0001）；与TAM组相比，PFS提高了24%。

依西美坦组总死亡例数少于TAM组（222 vs 261），HR=0.85；（95%CI:0.71～l.02；P=0.08）；使死亡风险降低17%（P=0.05）。

 如何选择内分泌治疗方案?

 绝经前的激素受体阳性患者选用雌激素受体拮抗剂目前已得到共识。但对绝经后激素受体阳性患者的AIs的选择上有着不同的方法，的确给临床选择带来一定的困难（NCCN 2007版中，三种AIs选择方案都为一类证据）。在这困难的选择中主要是先用TAM序贯AIs，还是一开始就用AIs。ATAC和BIG 1-98试验比较了TAM与AIs单药治疗5年结果显示，先用AIs更具优势，但OS又未达到统计学显著性差异。而且在序贯治疗方案中，对于那些TAM阶段已有复发转移的患者并未纳入下一步的治疗中，这就人为地筛出了一部分对内分泌治疗抗拒的患者，这对结果会有一定的影响。

 究竟用什么方案更合适，又有什么样的临床指标给我们一些有用的提示，可能还需在今后的研究结果中得到答案。

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 关于依西美坦

依西美坦是一种不可逆的甾体芳香化酶抑制剂，结构与天然雄烯二酮底物相似。在绝经后妇女，雌激素主要通过外周组织中雄激素经芳香化酶作用转化而产生。通过抑制芳香化酶来剥夺雌激素是治疗绝经后妇女激素依赖型乳腺癌的一种有效和可选择的方法。依西美坦没有任何孕激素或雌激素活性，高剂量时观察到有轻微的雄性激素活性。

 在经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌中，依西美坦的推荐剂量为饭后服用, 25 mg/次/日。采用依西美坦的治疗应坚持直至肿瘤进展。而对肝肾功能不全患者则无需剂量调整。

 在服用25 mg标准剂量的所有患者中，因不良事件而至不能继续用药的比率为2.8%。据报道，在发生率>10%的不良事件中，最常见的是面部潮红和恶心。其他常见的不良事件是疲劳、出汗增加和头晕。而在报道较少见的不良事件中，发生率≥2%的有头痛、失眠、疼痛、皮疹、腹痛、厌食、呕吐、抑郁、脱发、全身或下肢水肿、便秘和消化不良。

 此外，在接受依西美坦治疗的患者中，有约20%的患者可能出现淋巴细胞偶尔减少，特别是先前已存在淋巴细胞减少症的患者。然而，在用药期间, 这些患者的淋巴细胞计数平均值的变化并无统计学意义，也没有观察到病毒感染的相关性增加。罕见有血小板减少和白细胞减少。

尚需注意的是挪威的Lonning等人的研究表明,第三代芳香化酶抑制剂依西美坦导致的骨丢失与维生素D缺乏显著相关,增加维生素D的摄入可能降低其所致骨事件的发生率。