一、　脑肿瘤放射治疗

　　放射治疗是治疗脑肿瘤中的重要手段之一。随着放射治疗设备的改进与完善，放疗技术的不断进展，脑肿瘤的疗效也不断提高。

　　(一)　放射线外照射(EBRT)

　　1.　常规外照射

　　常规外照射(EBRT)是大多数原发中枢神经系统肿瘤最常用的安全、有效的治疗方法。可用于单纯放射治疗，或术后放疗。术后放疗一般在术后2－4周内开始，或在伤口痊愈后开始。目前常用的EBRT治疗方案，原发脑肿瘤用常规分割治疗方案时，每周5次，每日一次，1.8Gy～2.0Gy(180cGy～200cGy)。每周800cGy～1000cGy。常用放疗总剂量为50Gy～60Gy，25次～30次，5周～6周。给予较高总剂量，或用较大的分次剂量(每次＞2Gy)时，可能会引起晚期中枢神经系统并发症。

　　为使肿瘤细胞放疗后产生的亚致死损伤或潜伏致死损伤不能修复，增加放疗的疗效，临床使用超分割或加速分割的放疗方案。超分割方案为每周治疗5天，每天治疗2次，中间间隔4小时～6小时。目的是使肿瘤细胞的DNA链发生双链断裂，肿瘤细胞死亡，或单链断裂无修复时机。超分割每次剂量1.3Gy，每日剂量＞2Gy。加速超分割常用每周治疗7天，每天治疗3次，间隔4小时～6小时。

　　文献报告，中枢神经系统肿瘤采用超分割或加速超分割方法，未能得到明显好处，但超分割与加速超分割治疗仍在试验中。

　　关于EBRT的作用，瑞典健康医疗技术评估委员会(SBU)作过系统综述。文献综述包括9个随机试验，1个荟萃(meat)分析。资料有2个前瞻性试验，3个回顾分析，4个其他论文。总计19篇文献，包括4266例患者。这个结果与1996年包括11252例患者的分析结果进行比较，二者结论相似。对高危恶性胶质瘤(Ⅲ、Ⅳ级)病人，没有根治治疗方法。从术后放疗中得出的结论，生存率的好处比单用支持治疗或化疗相比要好3个月～4个月。用超分割治疗比常规分割治疗可使高分级恶性胶质瘤能有较长的生存期，但没有统计学意义。只有1篇文献较大的随机试验证明，Ⅳ级胶质瘤预后不好的患者，用低分割治疗的结果相似于常规分割治疗后的结果。较短的治疗时间有利于患者。对于低分级胶质瘤，未能证明放疗使患者生存期延长。有些文献认为放疗使低分级胶质瘤患者症状缓解，因为没有对照试验研究报告，不能得出确切结论。

　　EBRT常规放疗的适应证包括：Ⅲ、Ⅳ级恶性胶质瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、大部分(恶性)松果体瘤、原发脑恶性淋巴瘤、恶性脑脊膜瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNET)、颅内转移瘤、垂体非内分泌活性腺瘤(特别位于幕上或蝶鞍周围)、垂体内分泌活性肿瘤(肢端肥大症、催乳素肿瘤、柯兴氏病)、颅咽管瘤、低分级胶质瘤、眶内胶质瘤、儿童脑肿瘤等。

　　不考虑作为常规分割放疗，但复发后可用常规放疗的有：脑脊膜瘤、脊索瘤。   

　　2.　三维适形放疗(3D－CRT)

　　3D－CRT是用非共面上的5～9条射线束，从不同角度对准靶区进行治疗。射线聚集于靶区，使靶区能得到较高的肿瘤剂量，而周围正常组织受量比传统常规治疗方法减少30%－50%的剂量。3D－CRT在原发和转移脑肿瘤中使用有逐年增加趋势。

　　Michigan大学报道，用适形放疗比用常规平行对穿野的治疗计划，脑正常组织受量明显减少，3D-CRT治疗计划中95%等剂量线包括的体积比常规治疗减少50%以上。较小的靶区接受70Gy以上的剂量，并未明显增加并发症。

　　Pu等报告治疗46例低分级的幕上胶质瘤，用3D的CT或MRT设计放疗计划，肿瘤加1－3cm边界，剂量45Gy～50.4Gy，补量时照射野为肿瘤＋(0～2)cm边界，剂量59.4Gy。中位随访32.9月。11例治疗失败，全部发生在照射野之内，发生失败的中位时间53个月。

　　Hess等报告66例恶性胶质瘤的放疗结果，全部用个体治疗计划，总剂量60Gy，靶体积为肿瘤体积＋2cm边界， MST14个月，86%的复发发生在治疗靶区内。

　　关于技术问题，Marks 等认为，最好用5－6个非共面野，PTV(计划靶区)包括瘤床及水肿区，用立体、动态楔形板和多叶光栅(MLC)，剂量60Gy～64.8Gy，单次量1.8Gy。Hakea等比较用CT或MRI作3D－CRT计划，发现MRI的计划靶体积平均比CT靶体积边界大0.5cm。

　　最近报告3D－CRT治疗高分级恶性胶质瘤的结果，总量90Gy，主要的失败部位仍是局部的高剂量区。这就证明，用高精度3D-CRT治疗，并未发生边界或远位转移的危险，提升剂量加强局部放疗效果的试验是可行的，特别是对高分级胶质瘤，更应进一步实验评估。

　　3.　适形调强放疗(IMRT)

　　INRT是3D-CRT治疗的先进形式，用3维靶体积，癌病灶不仅在治疗靶区内得到高剂量，而且靶区内剂量均匀，周围正常组织得到最小剂量的照射。恶性胶质瘤用EBRT治疗剂量很难超过60Gy， 因为受到正常脑组织耐受剂量所限。Lee等用3D-CRT的试验，剂量提高到90Gy，78%的失败发生在95%的等剂量区内。进一步的试验证明，恶性胶质瘤为晚反应组织，有较低的α/ β比，对低分割、单次大剂量非常敏感。用IMRT治疗脑肿瘤，分次方案可以接受，使肿瘤得到充分的治疗剂量。Suzuki等认为，肿瘤靶体积(GTV)的剂量为70Gy/28次，每天GTV剂量2.5Gy，或临床靶体积(CTV)56Gy/28次，每天2.0Gy，再用IMRT同时补量，治疗恶性胶质瘤有较好疗效。

　　Sultanem等治疗25例多形胶质母细胞瘤(GBM)，用低分割加速放疗方案，顺向计划IMRT，GTV 60Gy， 20天，每次3Gy，但PTV最少40Gy/20次，每次2Gy。治疗4周，每周5次。未见生存率提高。

　　Flord等治疗18例GBM，低分割IMRT(50Gy，每天5Gy)，治疗靶区为增强的原发灶，残余肿瘤，或手术腔，同时周围水肿区放疗30Gy，每次3Gy，结果全组生存率、病灶进展时间， 与常规分次比较都未见改进。好处仅是治疗时间从6周减至2周，对某些亚组患者症状有缓解。但脑坏死发病率增加，可能需手术处理。有脑坏死的患者可能生存时间延长。作者提出一个假设，坏死可能是GBM长期控制的指征，是一种“需要”的副作用。

　　Uy等用IMRT治疗40例脑膜瘤，原发灶靶区体积1.55cc～324.57cc(中位20cc)，平均靶区剂量44～60Gy(中位50.4Gy)，单次剂量1.71Gy－2.0Gy。作者的结论IMRT比常规放疗有利。

　　Bolsi等比较4种不同放疗技术，3D－CRT，IMRT， 立体定向放射手术(立体定向放射手术)及质子治疗。在靶区复盖和剂量均匀方面，质子优于光子；质子对正常组织危害更低，而IMRT和3D-CRT的结果最差。

　　目前仍需较多的试验证实IMRT的好处。

　　4.　立体定向放射手术，( 立体定向放射手术)

　　采用立体定向等中心旋转照射技术，将高能放射线在空间三维集束，聚焦在一个局限的病灶靶区，可以进行单次大剂量或分次大或小剂量照射，使肿瘤组织发生不可逆转的毁损。病灶靶区剂量在很短的距离内，从90%陡降到10%以下，靶区边缘剂量下降有如手术切割一样锋利，故称为“刀”。用钴－60作放射源为伽玛刀(Gamma-knife)， 用X线作放射源为X－刀(X-knife)。 此外还有用高能回旋加速器发生的质子或其他重离子射线进行立体定向放射手术的等中心旋转照射，包括单面旋转照射、非共面多弧度聚束照射、动态旋转、锥形旋转等。这些高线性能量传递(LET)射线，对中枢神经系统肿瘤，可提高靶区剂量，提高肿瘤局部控制率，减少周围正常组织损伤及并发症发生率。立体定向放射手术的方法和技术，明显优于3D-CRT和IMRT。

　　伽玛刀治疗听神经瘤，病灶单侧或双侧，术后残留或原发，病灶≤30mm，边缘剂量12Gy～16Gy，中心剂量19Gy～40G。伽玛刀对听神经瘤的抑制率91%～97%，复发率6%。但伽玛刀对面神经、三叉神经损害率在30%～35%左右。听神经瘤治疗后25%听力立刻丧失，50%听力逐渐丧失，25%保留听力。边缘剂量低于13Gy时，听力保存率高。

　　伽玛刀治疗脑膜瘤，一般是颅底或深部脑膜瘤，或术后残留，病灶≤30mm～35mm。放射边缘剂量10Gy～25Gy，结果显效5%，有效85%，无变化8%，恶化3%。

　　垂体瘤用伽玛刀治疗时，肿瘤必须与视神经间距离≥2mm，术后复发或残留为伽马刀适应证。边缘剂量非功能性12Gy～20Gy，有功能性25Gy～35Gy。中心剂量30Gy～40Gy。伽玛刀治疗可以控制内分泌疾病，改善临床症状，防止复发，尽可能保留垂体功能。伽玛刀控制垂体瘤达85%左右。分泌型有功能的垂体瘤控制率柯兴氏病70%～83%，肢端肥大症67%，泌乳素瘤49.5%。

　　伽玛刀治疗的脑胶质瘤一般是肿瘤在重要功能区，难以手术。CT或MRT上为实体，界限清楚，直径≤40mm。但因胶质瘤一般界限不清楚，单用伽玛刀治疗较为困难。放疗剂量根据胶质瘤的分化程度不同而有不同。Ⅰ、Ⅱ级胶质瘤边缘剂量在12Gy-20Gy， Ⅷ、Ⅳ级则为18Gy-30Gy。也有用分次治疗，5天中治疗3次，使MST 9月～23月。高分级胶质瘤局部控制率45.5%，低分级胶质瘤治疗后CR 25%，PR 25%，SD 28%，PD 20%。

　　伽玛刀治疗脑转移瘤，主要治疗颅内转移≤3个，直径≤40mm。放射边缘剂量12Gy～30Gy， 中心剂量＞50Gy， MST 6个月，局部控制率82%～96%。伽玛刀治疗恶性黑色素瘤脑转移，中位处方剂量20Gy(14Gy～24Gy)。从立体定向放射手术算起MST  7个月，从脑转移算起MST 9.1月。

　　(二)　近距离治疗(brachytherapy)

　　1.　后装组织间插植治疗

　　后装治疗技术是将施源器预先放入肿瘤相应部位，通过治疗计划系统设计剂量分布方案，再将放射源送入施源器中，对肿瘤进行放射。达到预期剂量后放射源自动回收到储源器中。这种方法是暂时性植入放射源，优点是脑肿瘤能得到准确照射剂量，工作人员隔室操作，防护安全。

　　后装治疗机按剂量率分为低剂量率(LDR，0.4～2Gy/h)、中剂量率(2～12Gy/h)、高剂量率(HDR，＞12Gy/h)三种。HDR具单次剂量高，治疗时间短等优点，在临床得到广泛使用。后装治疗机具质量控制及保证系统，放射源到位精确达±1mm，驻留时间精度达1/1000秒。
使用后装治疗机时，置管应按巴黎系统原则， 方法有2种，一种是开颅手术术中置管，常用于肿瘤部分切除术后，直视下插管，位置精确，可多管插植。这种方法的缺点是创伤较大，重要功能区和部位深在的肿瘤使用受限。另一种是立体定向手术置管，先安放定位头架，CT确定靶区位置及植入导针的角度和位置。一般植入1～3根导管，注意避开重要功能区及大血管，因此根难符合巴黎系统原则。

　　参考点的设计应随肿瘤大小而定。若肿瘤直径2cm，选择肿瘤中心为照射点，参考点范围距离施源管1cm，肿瘤边缘恰巧被参考点的等剂量曲线包含。对于肿瘤来说，参考点以内的剂量均高于参考点剂量，这对肿瘤有较大杀伤。同时参考点以外正常组织的损伤较小。

　　参考点的剂量选择目前尚无定论。文献报告每次6Gy-10Gy，每日1～2次，总量40Gy。也有文献报告每次5Gy～12Gy，隔日一次，总剂量10Gy～35Gy，并配合外照射。Arizona 大学术后先行EBRT 40Gy～54Gy，2周～4周后再用192Ir近距离放疗剂量26Gy～41Gy。中国海军总医院剂量每次2Gy～5Gy， 每日1次～2次，总剂量30Gy～50Gy。生殖细胞肿瘤每次1Gy～3Gy， 每日1次～2次，共10次，总量10Gy～30Gy， 同时全脑放疗25Gy～30Gy。

　　Laibel报道星形细胞瘤Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，用192Ir后装治疗的3年生存率分别为69%、57%和12%。Mundinger报道26例脑干低分级星形细胞瘤用192Ir后装治疗，29例用125I粒子植入，34例仅作活检，5年生存率分别为26.9%、54.8%和14.7%。海军总医院用后装定向治疗160例，其中星形细胞瘤低分级56例，Ⅲ、Ⅳ级69例，生殖细胞瘤15例，脑转移瘤9例，脑膜瘤8例，神经外胚层肿瘤(PENT)1例，脊索瘤1例，血管网织细胞瘤1例。肿瘤部位：大脑半球116例，基底节区31例，鞍区6例，小脑3例，脑干2例。结果有效率81.9%。周陈华等报告39例脑胶质行192Ir后装治疗，开颅肿瘤切除术中置管29例，CT引导下立体定向置管10例，每次8Gy-10Gy， 总量30Gy－50Gy。1周～2周内完成治疗。近期症状改善率77.8%，1、3、5年生存率分别为87.1%， 51.28%， 43.5%。海军总医院刘宗惠等对56例脑深部胶质瘤192Ir植管放疗。肿瘤位于大脑半球深部25例，基底节区13例，三脑室后部11例，脑室内4例，小脑3例。30例原发，26例为术后复发胶质瘤。单管照射39例，双管照射15例，3管照对2例。照射剂量35Gy～65Gy，平均56.5Gy。1、2、3年生存率分别为92.8%，83.9%，71.4%。海军总医院对肺癌脑转移病例19例，均为2个以下转移灶行近距离置管192Ir25Gy-35Gy，10次～12次，7天～10天；EBRT全脑放疗(全脑放疗)剂量30Gy～40Gy，3周～4周。总缓解率(CR+PR)84.2%， 1年局部控制率60.0%，MST 11个月。随诊期内未见严重并发症。

　　综合文献资料，对恶性程度低、体积较小的肿瘤，单纯后装治疗可取得较好疗效，对恶性程度高，体积较大的肿瘤，后装治疗可迅速缓解症状和体征，配合EBRT可延长生命、控制肿瘤生长。后装治疗对复发的恶性胶质瘤可重复放疗，重复治疗的间隔时间，文献报告3月～11月。1例GBM，3年期间先后采用后装治疗3次，有效的控制肿瘤生长，延长了病人的生命。

　　2.　放射性粒子植入治疗

　　临床应用方法：放射性粒子植入，采用125I或103Pd粒子，永久性植入肿瘤组织，使肿瘤坏死。植入粒子的方法可采用术中植入或立体定向选择导管植入，通过导管按治疗计划植入粒子。放射性粒子植入必须在植入粒子前进行术前治疗计划(pre-plan)，植入后再作CT，进行质量评估(post-plan)，对植入的粒子进行重建，并进行剂量监测，得到D90、V90等参数值，即靶区90%体积得到的剂量，得到90%处方剂量的靶区体积百分比等。以此与边缘剂量(mPD)及处方剂量(PD)进行对比。如果靶区的90%体积可以得到90%的处方积量，就能使肿瘤得到根治。

　　不同脑肿瘤的组织病理要求不同处方剂量，至今未见有相关的放射性粒子植入的处方剂量(PD)报道。

　　放射性粒子植入后靶区剂量分布肯定不均匀，辐射剂量与距离放射源源的距离平方呈反比递减。而且离源近处的剂量变化要比离源处的剂量变化大。

　　动物实验证实，在PD范围之内的肿瘤细胞97%可能发生凝固性或液化性坏死。在mPD外1cm～2cm处则未见明显损伤。
　　
　　放射性粒子植入治疗的适应证：①病灶性质明确，患者拒绝手术切除。②肿瘤部分切除后，残留肿瘤不能再次手术。③肿瘤位于重要功能区，手术风险太大。④颅内肿瘤EBRT后效果不佳，粒子植入作为补充治疗。⑤脑转移瘤，不超过3个。⑥病灶范围局限，一般以5cm为宜，或EBRT后病灶缩小，植入粒子补量。

　　疗效评价：①原发脑胶质瘤粒子植入治疗的结果文献报告不一。Mayt 等报告是GBM及分化差的星形细胞瘤(AA)，粒子植入可延长生存期。61例GBM及AA， 125I粒子植入MST 37周；56例GBM及AA，用192Ir暂时植入近距离治疗，MST 28月。1、2、3年生存率分别为92.8%，83.9%及71.4%。Koot等报告45例用125I、21例用192Ir作近距离治疗者MST16个月；对照18例GBM，用切除＋EBRT，MST10月，二组结果有显著差异。2003年巴西圣保罗大学Teixeira等报告138例125I粒子植入的经验，其中50例GBM， 19例AA， 45例低分级胶质瘤，23例转移瘤，1例脑膜瘤。PD良性肿瘤60Gy，恶性为mPD外1Cm，60Gy。GBM及AA还在粒子植入后EBRT  54Gy。肿瘤位于脑叶63%，脑深部21.8%，脑干13.8%。结果低分级胶质瘤平均生存42个月，5年生存率50%以上。GBM平均生存15个月，2年生存率40%。转移瘤平均生存10个月。上述文献的结论认为，放射性粒子植入是安全有效的治疗脑瘤方法。②低分级脑胶质瘤，Kreth等报告低分级脑胶质瘤125I粒子植入的疗效。WHO分级Ⅰ、Ⅱ级星形细胞瘤455例，mPD为60Gy～100Gy， 97例毛细胞性星形细胞瘤(WHOⅠ级)，5年和10年生存率分别为84.9%和83%。WHOⅡ级星形细胞瘤250例的5年和10年生存率分为别为61%和51%。作认为低分级且≤4cm的胶质瘤，125I粒子植入是特别有效的方法。③恶性胶质瘤，美国NIH脑肿瘤协作组87－01试验结果，Selker等于2002年报告，270例恶性胶质瘤患者，137例手术切除＋EBRT＋卡氮芥(BCNU)化疗，另133例用手术切除＋125I粒子植入＋EBRT+BCNU。粒子植入mPD60Gy。 mPD外2cm处剂量为15Gy。EBRT全脑45Gy/25次＋肿瘤区补量17.2Cy/10次。肿瘤周缘剂量60.2Gy/35次。结果：125I组MST  68.1周，对照组MST 58.8周，P=0.101。本组85%是GBM，MST 59.7周，非GBM组为154.3周，二者差异明显。GBM患者用125I组MST延长(64.0周/58.1周)，无统计学差异。非GBM组，125I植入生存期缩短(14.8周/225.4周)，但也无统计学意义。Laperriere等的报告与上述文献报告相似，均认为125I对恶性胶质瘤未见好处。④复发的恶性胶质瘤， Zamorano报告60例高分级胶质瘤125I粒子植入治疗结果。其中57例为星形细胞瘤粒子植入后再EBRT，13例未用EBRT。肿瘤中位体积13.6cm3。肿瘤体积按CT图像决定，mPD 100Gy(1年)。术后第1天用CT复查。结果25例存活患者平均随访77.6月(3.5月～164月)。1年、3年、5年和10年生存率分别为86.7%，，60%，50%和45.7%。预后因素分析：年龄≤40岁(MST  61个月/31个月，P=0.04)，肿瘤浅表(MST  66个月/34个月，P=0.05)，术前KPS评分＞70(10年生存率42.9%/9%，P=0.03)。性别、肿瘤体积对预后无意义。全组MST 57个月.有19例植入后再次手术，11例为肿瘤复发，7例为放射性坏死。作者结论认为非高分级GM，125I粒子植入延长了患者生存时间，提高了生存质量，减少了并发症发病率。至今无大宗病例的文献报告，但目前文献对粒子植入治疗采否定态度。美国Iowa大学Ryken报告20例复发恶性胶质瘤，用125I粒子植入治疗，另22例用手术切除。结果2组MST分别为24周与28周，P=0.45。但粒子植入治疗的疗效优于EBRT。Gaopar等报告37例GM和22例AA，用125I粒子植入，MST分别为0.9月和2.04月。预后差的因素是GM，年龄≥60岁，瘤体积≥172cm3，  肿瘤位于胼胝体或丘脑。Patel报告40例复发GM，姑息切除后植入125I粒子mPD 120Gy～160Gy，MST 47周，生存59周以上者7例。预后因素分析，预后好的是年龄＜60岁，肉眼全切除。死亡主要原因是局部复发。⑤转移瘤， Boogart等报告15例非小细胞肺癌脑转移，125I粒子植入，MST 14个月；单发脑转移、全身无病灶的MST 26个月。文献多数认为粒子植入治疗脑转移瘤疗效肯定。粒子治疗适应证是瘤体较小，形状规则，边界清楚，原发病灶已经控制，预计生存期超过3个月的年轻患者。⑥颅咽管瘤，土耳其Barlas于2000年报告2例成人颅咽管瘤，125I粒子植入治疗的结果，2例肿瘤直径分别为4cm及2.7cm，放疗剂量均为mPD 60Gy。放疗后1例在1年时缩至1cm，另1例2年肿瘤完全消失。随访6年均无病生存，也无副作用。⑦脑干肿瘤， Chuba报告10例儿童不能手术的脑干肿瘤，EBRT+125I植入。MPD 82.9Gy。结果6例长期生存，4例死亡均为高分级胶质瘤。

　　3.　两种近距离治疗方法的比较

　　美国Wayne大学Zamorano等报告近距离治疗2种方法的疗效比较，作者对114例恶性脑胶质瘤用125I暂时性植入，PD60Gy。另50例用125I放疗100Gy～120Gy， 同时EBRT50 Gy。 EBRT的目的是抑制125I低剂量放疗时肿瘤细胞的再增殖。结果，原发肿瘤62例，MST 66.6周，1年和2年生存率分别为75%和47%。其中暂时性植入组25例，MST 60.4周，1年和1.5年生存率分别为59%和30%。永久性植入＋EBRT患者再分3组：植入后第2天开始EBRT19例，1年和2年生存率分别为79%和59%。EBRT开始后植入粒子9例，MST 58.3周，1年和1.5年生存率100%和50%。另外9例未作EBRT，2年生存率100%。对生存有明显影响的因素包括： 永久性植入的生存期长于暂时植入组(P<0.002)，年龄较轻(P<0.0001)， 肿瘤体积、KPS治疗前后改变、神经病学分级、组织学分类及手术类型，均有统计学意义。多因素分析，年龄和手术类型对生存期有明显影响。

　　作者报告复发肿瘤34例，MST 41.4周；1年和1.5年生存率分别为38%和13%。其中暂时性植入23例，MST42周，1年和1.5年生存率39%和10%，永久性植入11例，MST39.9周，1年和1.5年生存率分别是36%和36%。单变量和多变量分析，影响预后因素为KPS评分和神经病学分级，植入类型不影响生存期。作者治疗18例脑转移瘤，中位生存期44.1周，1年和1.5年生存率分别为44%和28%。因病例数太少，无法作亚组分析及植入类型比较。作者本文的治疗结论认为，对恶性脑肿瘤患者，暂时性植入治疗放射的剂量难以超过60Gy，否则会发生脑坏死，需要再次开颅取出坏死组织。而永久性植入可给予脑肿瘤根治剂量，且不引起脑坏死。永久植入组患者术后生存质量提高，植入后6个月80%能胜任日常工作，而暂时植入组只有5%(P< 0.001)。永久植入组很少发生神经病学分级恶化(P< 0.001)，而且对类固醇药物无依赖性，植入后6个月96%不再用类固醇，而暂时植入组只有12.5%不用类固醇。此外，暂时植入治疗手术中防护要求高，住院时间长，经济花费大，并发症(感染、脑脊漏)较多。

　　Koot等报告84例原发GM永久和暂时植入近距离治疗的比较。192Ir暂时植入放疗40Gy， 之前EBRT 60Gy；或125I暂时植入60Gy～80Gy＋EBRT10Gy～30Gy。另一组为125I永久植入50Gy～60Gy＋EBRT10Gy～30Gy。结果：永久植入和暂时植入MST均为16个月，但比手术切除＋EBRT的一组患者MST多6个月。

　　(三)　硼中子俘获治疗
　
　　1.　基本原理

　　使用含有某种放射性核素特异性的化合物标记到肿瘤细胞上，这种核素具很高的俘获热中子的能力，在热中子流照射下，核素变成激发核状态，衰变过程中，释放出内辐射线的能量，用以杀灭癌细胞。这种治疗常用的放射性核素为10B，因此称为硼中子俘获治疗(BNCT)。用于临床的有两种10B化合物，第一种为巯基硼氢化物(10B－Sodiummercaptoun decahy- drododcaborate)， 治疗脑恶性胶质瘤有较好疗效，很少发生正常脑组织损伤。其后更多的使用BPA(L-para-boronophenylalanine)， BPA具亲肿瘤性，肿瘤/血液10 B浓度比高达3.5。

　　10B和中子产生反应后生成4He和7Li，在组织内穿越距离大致为10u和6u，恰巧是       1个肿瘤细胞的直径，此外，二者均具有较高的RBE(相对生物效应)值。

　　采用BNCT治疗的特点是：①局部放疗剂量较高，可达20Gy。因此对恶性胶质瘤是有效的治疗。②有较高的RBE值及对肿瘤的高选择性，局部控制率高。③10B及其他用于俘获治疗的核素仅损伤肿瘤细胞，不会伤及神经元，对神经细胞有保护作用。④BNCT的靶核素可以与各种药物载体结合，也可制成针剂或粒子植入组织中。同时可选择不同核素治疗脑、肝、肺、骨、皮肤和生殖系统的肿瘤。

　　2. 临床应用

　　近20年来进行了许多BNCT的临床试验，但至今缺乏大组前瞻随机分组试验报告。

　　Geberg等1995报道用BNCT治疗恶性(Ⅲ、Ⅳ级)星形细胞瘤，作者用BSH治疗8例脑瘤病人，分别在术前12h、18h、24h、48h注射BSH 50mg/kg，然后手术切除脑肿瘤，检测到肿瘤在12h的硼浓度最大，2X10－5(20ppm)。18－24h肿瘤与血中浓度比0.2～1.4，达到最大。脑组织浓度从未超过1X 10－6 (1ppm)。注射3天后，70%BSH从尿排出，作考认为硼可用于治疗脑肿瘤。

　　Laramore等报道14例美国病人到日本进行BNCT。除1例死亡，1例病理复诊为中枢神经系统淋巴瘤之外，余12例高分级胶质瘤(10例纯GBM，2例AA)，另用一大组1578例同期EBRT病例作对照，结果两组MST均为10.5个月。3年生存率BNCT组22%，常规放疗组13%(P＞0.05)。GBM病例分析，2年生存率BNCT 20%，EBRT 10%(P＞0.05)。BNCT组中1例AA得到长期生存。

　　Diaz等用BNCT治疗恶性胶质瘤，提出GBM是BNCT适形证。肿瘤中10B浓度应达到109 ，热中子应达到1012 中子/cm2。用肿瘤细胞和正常脑组织中的10B浓度比可 确定BNCT的增益。

　　Goderre等2003年报告350例GM，用BNCT治疗与常规EBRT对比，结果两组MST相等，BNCT未见优越。

　　Barth 等2003年报告BNCT的动物试验，作者用神经胶质肉瘤腹腔注射BPA或静脉等量注射BSH，其中一组用高渗甘露醇破坏BBB(BBB-D)，MST 140天，治愈率25%，对比未用BBB－D组，MST 73天，治愈率5%。

　　目前BNCT用于治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤。    

　　(四)　 质子治疗

　　1.　质子射线的物理特征

　　质子射线本身属于低线性能量传递射线(LET)，但质子射线具有极其特殊的能量及剂量分布特点，因此从1946年用于治疗肿瘤开始，在临床放射治疗中占有重要地位。目前世界上有24家医院用质子治疗肿瘤，我国山东淄博万杰医院于2004年底开始用IBA公司的质子加速器治疗肿瘤病人。

　　质子是质量为1.67 × 10-27kg 的正电荷，是电子质量的1836倍，质子电荷为1.60×10-11 C， 与电子的负电荷相当。

　　光子(高能X线和60Co的γ射线)进入人体后，在皮下形成一个剂量建成区，然后随着射线进入体内深度，能量逐渐损失，其损失程度与射程增加和组织吸收成正比。质子射线与之完全不同，质子射线的射程有限，进入体内后，能量消耗形成一个坪区，但在其径迹终末处，能量骤然释放，形成一个剂量峰，称为Bragg峰。质子射线的剂量分布有3个特点：①Bragg峰前端的剂量小于Bragg峰的剂量，且较平坦。②Bragg峰的宽度可以用质子射线的能量调节宽窄，65MeV质子束的Bragg峰仅宽1mm左右，160MeV～250MeV就可宽达1cm～2cm。③Bragg峰后端的剂量突然降低，235MeV质子束，Bragg峰后的剂量从90%降至到10%，宽度只有7mm。

　　质子射线物理剂量分布特点非常适合于治疗肿瘤。身体一侧肿瘤可用质子射线治疗，用调节Bragg峰的办法，使肿瘤得到大剂量，而肿瘤深部、前部及周围的正常组织得到保护。调节质子束能量可调节射线深度，如65MeV质子束的Bragg峰在皮下2.3cm处，而235MeV质子束，Bragg峰在27.5cm处。回旋加速器用减能器，同步加速器用改变质子束能量的方法调节Bragg峰深度。

　　同样扩展Bragg峰也有3项技术；①用不同能量质子束照射靶区。每一质子束都有自己固定Bragg峰，这些Bragg峰叠加在一起，就形成一个拓宽的Bragg峰。②在质子射线出口处放置叶片厚度不一的螺旋桨，当螺旋桨旋转时，质子射线通过不同厚度的叶片，Bragg峰的深度也不断增加，叠加在一起，形成扩展Bragg峰。③在质子束通过的途径上，插入吸收质子的物质，使质子射线的射程远近不一。按所需要的Bragg峰的宽度，设计一系列厚度不同的吸收物，使Bragg峰展宽到要求宽度。

　　质子放疗可以按照肿瘤形状进行适形放疗，而且采用多野照射，或用组织补偿滤片及其他束流调强技术，使肿瘤靶区达到高剂量，而周围正常组织受到很低的剂量照射，因此受到保护。

　　2.　质子的生物特性

　　质子的生物特性比较简单。质子的相对生物效应(RBE)是光子的1.1， 即质子照射1Gy，等于光子照射1.1Gy。在质子射线展宽的Bragg峰区之内，RBE值的变化大约在1.03～1.13之间，不同能量的质子束及不同的深度，RBE值未见明显差别。质子射线属低LET射线，氧增比(OER)为2.5～3.0，与X线或γ射线的OER相同，说明质子射线的生物效应仍然是依赖于氧的浓度。

　　质子剂量单位为CGE，即60Co戈瑞相当剂量。

　　3.　质子射线的临床应用

　　颅内胶质瘤：用质子射线治疗GBM的疗效很差，剂量55Gy～65Gy，MST 8月～10月。美国哈佛大学麻省总医院Markus报道23例GBM的疗效，手术最大限度切除肿瘤，术后残留肿瘤小于60ml(直径约5cm)，肿瘤位于幕上，用MRI及PET定位肿瘤。靶区分为V1，影像学的肿瘤靶区；V2包括亚临床病灶，等于V1+2cm；V3为MRI T2权重相水肿区＋2cm。超分割(HF)治疗，160MeV质子，每次1.8CGE，每天2次，间隔7小时。总剂量V1为90CGE，V2为64.8CGE，V3为50.4CGE。结果：从手术之日算起的MST 20个月，从放疗之日算起的MST 18.6月。1、2、3年生存率分别为78%、34%及18%。KPS>70的患者MST 12月。至末次随访4人生存22、29、37及60个月。急性毒副作用，22例耐受治疗，只1例在放疗41.4CGE后脑水肿加重，出现脑疝，停治一周，水肿消退后完成治疗。治疗中有8例恶心，2例头晕，2例头痛，1例视力模糊，对症治疗缓解。治前未用皮质激素和甘露醇者治疗中也不需要使用。质子的毒副作用，1例需用皮质激素缓解脑水肿。作者认为，术后放疗用质子比用光子好。放疗的毒副作用可以接受。作者在尸解病例中未发现照射野内复发。

　　Tsujii等治疗13例恶性胶质瘤，8例为AA，5例GBM。照射野开始用CT显示的对比剂增强区及周围低密度区，再缩野照射对比剂增强区。5例单用质子治疗，每次2.5Gy～3.5Gy，总剂量50Gy～76Gy(中位66.8Gy)，共23次～25次，4.6周～5周。另外8例先用光子照射总剂量30Gy～50Gy(每周5次，每次1.8Gy)，再用质子照射剂量43Gy～55Gy(每次2.5Gy～3.5Gy，每周5次)。总剂量71Gy～103Gy(中位86.6Gy)。结果全组MST 20个月，AA为25月，GBM 13月。AA中4例局部控制，GBM全部未达局部控制。4例发生放射性脑坏死，其中3例所受剂量，例1为质子71Gy/23次，例2为X线30.6Gy/17次＋质子55Gy/19次，例3为X线30.6Gy/17次＋质子55Gy/20次。

　　Fuss报告7例儿童视路胶质瘤，肿瘤GTV 3.9cm3～127 cm3 ，95%等剂量曲线包绕GTV为适形指数CI。比较质子射线CI为2.3，而光子适形照射CI 2.9，光子常规放疗CI 7.3。说明质子治疗时，正常组织受到剂量最小。

　　Fitzek等认为用质子治疗时，应根据胶质瘤的分化程度给予处方剂量。分化差的胶质瘤V1为79.7CGE，V2为68.2CGE，V3为56.7CGE，分化好的胶质瘤V1为68.2CGE，V2为56.7CGE。单次剂量1.92CGE，每天1次，每周5次。质子射线的剂量占总剂量75%～87%，平均84%，余下的剂量用4MV～10MV X线补充。作者用质子治疗星形细胞瘤Ⅱ－Ⅲ级共20例，全组5年生存率40%，其中星形细胞瘤Ⅱ级为71%，Ⅲ级为23%。4例星形细胞瘤Ⅱ级MST超过61个月(54月～81月)。作者认为质子治疗明显提高胶质瘤的局部控制率和生存率。与预后有明显关系的是肿瘤分化程度。

　　质子治疗脑胶质瘤的急性反应常见皮肤红斑、干性脱皮、脱发。晚期损伤与剂量大小及靶区体积有关。常见晚发反应是治疗1年后出现放射性脑坏死。有些坏死与复发并存，需要鉴别。

　　儿童脑胶质瘤的质子治疗适应证，主要是不能手术的肿瘤，如位于大脑中心、脑干、视路及术后复发的胶质瘤。定位方法及靶区确定与成人相同，治疗剂量比成人低。用常规分割方法治疗，每周5次，每天1次，每次1.8CGE，总剂量50.4CGE～63CGE，平均55.2 CGE。儿童中央区、分化好的胶质瘤，质子治疗预后比成人好。

　　脑膜瘤：质子治疗脑膜瘤的适应证是肿瘤不全切除后，术后复发，恶性脑膜瘤术后，不能手术和拒绝手术的患者。

　　Minakova等报告80例脑膜瘤用质子低分割治疗，肿瘤直径>2cm，质子剂量60Gy～70Gy，2次～4次，1周～2周。肿瘤外缘为50%等剂量线。临床症状好转稳定的有效率为87%，CT检查肿瘤控制为84%。放疗后2年出现1例放射性脑坏死，该例剂量为68.7Gy，3次，10天。
麻省总医院和哈佛回旋加速器试验室共同用质子＋光子治疗脑膜瘤45例，5年和10年生存率为93%，77%。无复发率100%及88%。治疗时先用质子，每次1.92CGE～2.13CGE，25次，再用光子每次1.8～2.0Gy，6次。

　　南非国家加速器中心用质子治疗18例脑膜瘤，剂量14.5CGE～24.7CGE，，分3次。随访31个月，肿瘤控制率88%。5例剂量54.1CGE～61.6CGE，分16次～28次，局部控制率100%。

　　Hug报告恶性脑膜瘤质子＋光子治疗5年生存率80%，单用光子治疗为17%。

　　 (五)　放、化疗及血脑屏障

　　中枢神经系统肿瘤很少首选化疗，或单用化疗治疗颅内肿瘤。化疗大部分用于放疗或手术的辅助治疗。小细胞肺癌脑转移，或颅内生殖细胞肿瘤，可用化疗作为主要治疗或全身治疗的一部分。

　　BBB位于毛细血管内皮层，其作用是限制药物通过血管到脑组织。毛细血管的内皮细胞紧密联合，限制药物通过细胞间隙进入CSF。但BBB在放疗情况下会被破坏，或在肿瘤中不完整。镜下可见肿瘤细胞扩散到周围正常脑组织，可能伴有BBB的破坏。许多药物为脂溶性，可能通过BBB，如Nitrosoureas、 长春新碱(VCR)、顺铂(DDP)和甲基苄肼(Procarbazine)，全身用药后，可能在中枢神经系统内达到治疗水平。

　　脑放疗后2－3周BBB可能受到破坏，允许化疗药物通过，放疗结束后2月～3月，BBB自动修复。

　　有CSF肿瘤播散及高危受累病例。可以直接鞘注合适的化疗药物，如噻替派(Thio-tepa)、氨甲嘌呤(MTX)和阿糖胞苷(Ara-c)等。

　　二、　脑肿瘤放射治疗各论

　　在脑肿瘤的治疗中，放射治疗的作用举足轻重，对手术的影响至关重要，且影响着预后。脑肿瘤手术切除术后放疗，用或不用化疗，组成了现代完整的综合治疗脑肿瘤的方案。从中位生存期(MST)来看，综合治疗胶质母细胞瘤是1年，间变型星形细胞瘤是3年，低分级星形细胞瘤和少支神经胶质细胞瘤是5－10年。上述MST都比单用手术治疗的MST长。

　　(一)　高分级侵袭性星形细胞瘤

　　包括III级间变型星形细胞瘤(AA)及IV级多形胶质母细胞瘤(GM)，是成人最常见的原发脑肿瘤，占全部与癌相关死亡的2.3%。多形胶质母细胞瘤占全部胶质瘤的50%以上。发病高峰45－50岁。高分级星形细胞瘤极富侵袭性，常弥散侵入周围组织，且常穿过中线到对侧脑。患者常有颅内压升高。肿瘤通常不伴有出血或钙化，但有大量水肿和肿瘤压迫作用，而且在肿瘤周围水肿区可见肿瘤细胞，与MRI的T2加权相异常区域相符。因此这个区域常被认定为肿瘤靶区。治疗区域应围绕水肿区有2－3cm边界，或对比增强的肿瘤体积外放3cm边界。
高分级星形细胞瘤首选手术治疗。切除范围与肿瘤生存期有关。无论手术是最大切除还是活检，术后放疗都是高分级星形细胞瘤的标准治疗。受累部位放疗剂量为60Gy/30-33次，应视为治疗常规。上述剂量多形胶质母细胞瘤的反应率是25%，间变型星形细胞瘤反应率为50%。剂量超过60Gy，可引起脑正常组织坏死，而且不能提高疗效。因此，推荐剂量为60-64Gy。常规外放疗疗效，GM的中位生存期为9-12个月，AA为3年。老年病人可用40Gy/15次/3周的方案，可取得相同疗效。

　　临床上试验了许多方案，试图改进生存率或生存时间。一个研究比较单手术、单BCNU、放疗＋BCNU的结果，1年生存率分别为3、12、24%。许多试验探讨改进放疗方法，结果均令人失望。例如外放疗60Gy后，立体定向放射手术补量15-24Gy。立体定向放射手术补量或粒子植入补量，使1/2-1/3患者出现脑坏死，还需手术切除坏死灶。超分割及加速超分割都未能改进生存率。

　　化疗对高分级胶质瘤的疗效，始终处在边缘状态。很多试验研究化疗与放疗联合使用治疗高分级胶质瘤，虽然提高了中位生存期，但未改进生存率。仅有2个随即对照研究的Meta分析发现，术后放疗增加化疗时，生存率有好处。12个研究包括3000例患者，1年生存率从40%上升到46%，MST增加了2个月。用TMZ辅助放疗，MST从12.1个月上升到14.6个月，2年生存率10.4%比26.5%。

　　(二)　低分级星形细胞瘤

　　低分级星形细胞瘤是一组相对不常见的脑胶质瘤。其中70%是弥散性星形细胞瘤，较富浸润性发展，逐渐发展到高分级星形细胞瘤。在这一类胶质瘤中，毛细胞性星形细胞瘤是非浸润性的胶质瘤，限局性发展，罕见恶性变，手术可完全切除。低分级浸润性星形细胞瘤好发在平均年龄37岁，从症状出现到确诊中位时间6-17个月。影像生存期的重要因素是年龄，儿童患者10年生存率可达83%，40岁以上患者中位生存期仅为5年。低分级星形细胞瘤最常见的症状是癫痫(66%)、头痛和衰弱。

　　低分级星形细胞瘤尽管临床认为偏于“良性”，但大多数仍是侵袭性的。经5-10年病程有可能转变为高分级的胶质母细胞瘤。低分级星形细胞瘤首选手术，尽可能切除，可推迟复发或预防向恶性转化。如果肿瘤侵及语言中枢，或其它重要中枢，肿瘤全部切除可能引起神经缺损，可选择次全切除或单活检。对低分级星形细胞瘤，如果术后常规给予放疗，手术是否全切就不重要了。Shaw等报告了126例低分级星形细胞瘤，肿瘤全切后的5年和10年生存率分别为52%和23%，这个结果与次全切除或单纯活检后放疗结果相同。

　　低分级星形细胞瘤术后放疗的时机，意见并不一致。有专家认为应当术后立即放疗，但也有专家建议肿瘤出现明显进展后再予放疗。Shaw等报告，术后立即放疗延长这类病人的生存期。放疗剂量对疗效有一定影响。术后放疗剂量大于53Gy和小于53Gy及不放疗的三组患者，5年生存率分别为68%、47%和21%。EORTC随机分组比较术后立即放疗54Gy及延期放疗两组的5年无复发生存率分别为44%及37%(P=0.02)，但两组5年全组生存率相同(63%比66%)。结论是术后即刻放疗并未延长生存期，但有较好的生活质量，可选择病例行延期放疗。老年未全切除的病例，应立即术后放疗。只作肿瘤活检或次全切除的病例，特别是症状并未完全控制，应当立即术后放疗。

　　低分级星形细胞瘤术后放疗的照射范围以局部靶区为主，全脑放疗可能有较大神经毒性，而且不必要。MRI的T2加权相是评估肿瘤范围较好的方法，治疗靶区PTV是肿瘤边界外扩2厘米。侧位肿瘤不推荐使用平行相对的两个侧野。可用3D-CRT多射线束放疗，用楔形板纠正剂量不均匀性，降低靶区以外的剂量。立体定向放射手术分次治疗是研究中的项目，价值尚待观察。

　　低分级星形细胞瘤的放疗剂量为50.4Gy/28次。很多试验报告提高剂量并未提高生存率，较低与较高的放疗剂量的疗效相同。复发的低分级星形细胞瘤，用放射性粒子植入，立体定向放射手术分次治疗都未见有较好疗效。复发病灶仍首选手术治疗，术后立即放疗。

　　低分级星形细胞瘤如果达到完全切除，不用术后放疗，因为术后放疗可能使长期生存者出现认知损伤。直到CT或MRI检查发现明显的复发征象，而且不能再次手术，可予放疗。不全切除的病例，癫痫得到控制，也无神经功能缺损，也不必行术后放疗。直到临床影像学出现病灶进展，再予术后放疗。

　　(三)　少支神经胶质细胞瘤和间变型少支神经胶质细胞瘤

　　低分级少支神经胶质细胞瘤在CT或MRI影像上有很好的边界，偶有钙化，用对比剂没有增强。间变型少支神经胶质细胞瘤可见细胞核异形性，常有有丝分裂，内皮增生与坏死。低分级少支神经胶质细胞瘤和间变型少支神经胶质瘤中，70%有特殊的基因改变，染色体1p和19q等位基因缺失，有助于与其他胶质瘤行鉴别诊断，同时也为对化疗的敏感性奠定基础。

　　低分级少支神经胶质细胞瘤患者的中位生存期大约10年，间变型少支神经胶质瘤的生存期大约3-5年。

　　治疗低分级少支神经胶质细胞瘤与治疗低分级星形细胞瘤相似，影响长期生存的最主要因素是肿瘤是否完全切除。术后立即放疗有争议，因为缺乏随机对照研究。最大的一组回顾研究是挪威报告的25年累积170例患者，用术后放疗的患者生存时间较长。但生存率的好处只出现在随访的头6年。Mayo Clinic报告82例少支神经胶质细胞瘤，63例手术后放疗，19例单手术。放疗组生存期延长，但两组基础资料不均衡，放疗组均为具有预后不好因子的患者。

　　低分级的少支神经胶质细胞瘤，如果病人密切随访，可以不用立即术后放疗。3个多中心试验资料比较术后放疗的结果。结论是立即手术后放疗组有较长的肿瘤发生进展时间(TTP)；推迟放疗至肿瘤出现进展的间隔时间，可以成功的挽救复发，且与术后立即放疗组的生存率相同。高剂量组与低剂量组比较，生存率相似，但高剂量组有更多的毒副作用。放疗剂量45-50.4Gy，优于高剂量组。对非语言中枢的肿瘤可以推迟放疗。

　　少支神经胶质细胞瘤的放疗技术与星形细胞瘤放疗技术相似。但不需要做全中枢放疗。

　　间变型少支神经胶质细胞瘤和混合型间变型少支神经胶质细胞瘤的治疗，多中心III期随机试验，比较新辅助PCV化疗＋放疗与单放疗的结果，2组病人中位生存期未见差异。有1p19q缺失的患者，生存期较长。RTOG II期研究，间变型和混合型少支神经胶质细胞瘤，如果用6个周期TMZ达到CR，之后就不必放疗，如果未达到CR，病人要用放疗，同时使用TMZ。这项试验结果尚未报告。

　　(四)　室管膜瘤和间变型室管膜瘤

　　室管膜瘤可发生在成人和儿童。成人室管膜瘤33%起源于幕下，66%起源于幕上。儿童相对是真正的室管膜瘤。这类肿瘤可能引起脑水肿和颅内压增加，类似脑干肿瘤引起多发性颅神经麻痹，也可引起小脑局部功能障碍。

　　室管膜瘤首选手术治疗，肿瘤全切除的患者有较好的预后，不全切除者疗效较差。术后放疗明显提高肿瘤局部控制率和生存率。术后放疗的病人5年生存率33-80%。幕上肿瘤预后普遍不如幕下肿瘤，因为幕上室管膜瘤一般分级较高，而且术后残余肿瘤体积较大。
室管膜瘤神经轴受累相对较少，因此术后局部病灶放疗与全颅脊髓放疗的结果相似。儿童室管膜瘤术后后颅窝放疗的剂量必须足够。放疗照射野以局部为主，照射野以肿瘤为中心，外放2厘米，典型术后放疗剂量50-55Gy，单次剂量1.8-2Gy。因为不全切除术后放疗仍有较高的失败率，因此进行了提高剂量、超分割治疗、立体定向放射手术对残余病灶补量的种种研究。

　　间变型室管膜瘤的治疗，有两种不同意见，有专家推荐放射全脑全脊髓，另一意见是行全脑放疗，高分级的幕上肿瘤病灶再予局部补量。但研究结果认为治疗失败最早出现在局部，没有局部失败时，脊髓种植也不常见。高分级室管膜瘤用局部放疗或颅脊髓轴放疗的失败方式相似，而且脊髓转移不可能用放疗预防。结果是常规使用全脑放疗，或颅脊髓放疗都不会改进生存率。局部放疗剂量一般为55-66Gy。

　　后颅窝发生的室管膜瘤，特别注意上颈髓，因为有10%－30%的肿瘤可能通过枕骨大孔散到上颈髓。有中枢轴播散的病人(MRI对比增强检出病灶，或CSF细胞学阳性)，或有较高的CSF播散风险的室管膜瘤，脑室内较大肿瘤患者，先予颅脊髓放疗36-40Gy，单次剂量1.6-1.8Gy，再对肿瘤局部补量到总剂量50-54Gy。

　　室管膜瘤的化疗不作为常规推荐，辅助化疗的试验没有改进生存率，放疗与化疗同时或序贯使用也未见好处。

　　室管膜瘤的随访，以MRI检查为主。复发病灶仍以手术为主，如果以前没做过放疗，术后给予放疗，若地理学条件有利，可用立体定向放射手术。

　　(五)　脑转移瘤

　　脑转移瘤发病率10倍于原发脑肿瘤。成人癌患者约20%-40%会出现脑转移。最常见的原发肿瘤部位是肺、乳腺、不明原发灶和黑色素瘤。脑转移瘤是癌症的血行转移，好发生在脑灰白质交界处，这个部位血管口径相对狭窄，容易捕获癌栓。除肺癌以外，大约60%-70%脑转移病人也有肺转移病灶。脑转移瘤中多发转移约占70-80%。80%的脑转移在大脑半球，15%在小脑，5%在脑干。
诊断脑转移瘤的最好办法是MRI对比增强像。PET检查敏感性75%，特异性83%。

　　脑转移瘤的治疗取决于脑内转移病灶的大小、数目和位置，以及原发肿瘤是否控制和病人的全身状况。

　　单个脑转移，可用手术切除，术后放疗。术后放疗可选择全脑放疗或局部放疗。文献报告全脑放疗可能降低颅内复发，但不会改进生存率。全脑放疗照射包括前、中、后三个颅窝，颅底线上全部脑组织及脑膜，采用两颞部平行相对2个照射野，剂量为40Gy/20次/4周。或30Gy/10次/2周。全脑放疗后，病灶局部可补充放疗剂量至60Gy。

　　即使是孤立的脑转移，也有50%的病人不能用手术治疗，原因是全身广泛病灶未控，或肿瘤难以接近，这些肿瘤可用放射治疗，外照射或立体定向放射手术。而且放射敏感的肿瘤，如小细胞肺癌和恶性淋巴瘤，应该用全脑放疗，而不应用手术治疗。

　　对能手术切除的孤立脑转移病灶，可选择手术或立体定向放射手术，或考虑用全脑放疗。对不能手术切除的病灶，用全脑放疗或/和立体定向放射手术。选择治疗方法主要依赖于肿瘤大小和性质，以及病人是否有症状。手术的范围则取决于病灶部位以及病人全身状况。手术适用于大的有症状的病灶，手术的目的是肉眼全切除，术后再补充放疗。放疗多选用立体定向放射手术(X刀或伽马刀)，放疗的适应证则是最大径小于5厘米、深部、无症状的孤立病灶。

　　孤立脑转移瘤手术切除后用不用全脑放疗，以往有争议。Patchell等随机对比单用手术切除与手术切除补充全脑放疗50.4Gy的结果，全脑放疗组使中枢神经系统复发率从70%降至18%(p <0.001)，但2组之间生存率没有差异。孤立和多发的脑转移，手术或立体定向放射手术治疗后用全脑放疗，对原发抗放射线的肿瘤脑转移，预防复发或新病灶发生的作用极小，如黑色素瘤、肾细胞瘤、肉瘤等；但对于原发放射敏感的肿瘤，预防复发的作用较为明显，如乳腺癌。如果颅外有进展性病灶存在，即使脑转移瘤术后给予全脑放疗，预期生存时间也不会超过3个月。这些有全身活动病灶的病人，术后全脑放疗与单用全脑放疗比较，生存率相似。

　　首次全脑放疗的剂量可用30Gy/10次，或40Gy/20次，二种治疗方式的生物学效应一样。孤立脑转移治疗后有20%复发，对有复发或新病灶的病人，需作二程全脑放疗，一般只用20Gy-30Gy/10次-15次，或只给予局部照射，局部3D-CRT。

　　多发脑转移，应予全脑放疗，用或不用3D-CRT或立体定向放射手术补充剂量15Gy-20Gy，可以分次照射。一般情况较差的病人，可用局部放疗20Gy/5次。

　　全脑放疗后，每3个月进行一次MRI检查，持续一年。如发现复发，依据全身病灶是否控制，决定对复发脑转移瘤的治疗。如果以前做过放疗，而且有较好的反应，全身病灶平稳，可考虑再程3D-CRT或立体定向放射手术放疗。超分割方案神经毒性增加，因此很少应用。

　　脑转移瘤放疗的主要结果是缓解神经症状。全部反应率70%-90%。但症状缓解并不持久，随颅内病灶进展，症状复发。有症状的脑转移患者，如果不治疗，中位生存期1个月左右。全脑放疗后MST 3-6个月。不同的分割方式，MST没有区别。孤立脑转移术后全脑放疗，明显改进了中枢神经系统病灶的控制，但不能提高全组生存率，因此孤立病灶术后给予全脑放疗存在争议。可能选择适应证患者进行放疗更加合理。

　　多发脑转移一般以全脑放疗为主，复发病例再程全脑放疗也有姑息作用。一般至少使症状缓解6个月。

　　脑转移病例全脑放疗同时加用TMZ，可有较高反应率，CR+PR 96%，单用全脑放疗为67%(p =0.017)，但不影响全组生存率。TMZ可能具有放射增敏作用。全脑放疗期间，组织可能有水肿，还有肿瘤本身的压迫作用，所以应在全脑放疗期间使用类固醇激素，大多数病人可在放疗结束后逐渐减量停用。

　　立体定向放射手术在脑转移瘤上的应用，可作为全脑放疗补量，或治疗复发灶。立体定向放射手术的好处是单次大剂量治疗，局部照射，不会影响周围正常组织。特别适用于转移灶在3个以下，最大径4厘米以下的患者。转移灶很多，不是立体定向放射手术的适应证，因为会造成放射线重叠，损伤正常组织。脑转移瘤一般边界清楚，水肿常不明显，边缘不向脑组织渗漏，最适宜立体定向放射手术治疗。立体定向放射手术的局部控制率73%-98%。立体定向放射手术可作为脑转移瘤的首选治疗，也可作为全脑放疗补量治疗。有3个随机试验都认为立体定向放射手术补量提高局部控制率，改进生活质量，但未影响生存率。RTOG的试验比较单用全脑放疗与全脑放疗＋立体定向放射手术补量的结果，发现只有1个转移灶的亚组病人生存率得到提高。

　　立体定向放射手术与单手术切除比较，文献多为回顾性分析，大多数认为两种方法结果相似。立体定向放射手术后患者MST 6-15个月，部分病人生存数年没有复发。脑转移病灶≤1cm，立体定向放射手术后1年和两年局部控制率86%和78%，大于1cm的病灶则为56%和24%。

　　(六)　脑膜胶质瘤

　　脑膜瘤好发于大脑皮层、大脑镰、小脑幕、小脑脚和蝶骨嵴等部位，常为多发性，且容易播散。脑膜瘤常有恶性变，侵袭性生长和浸润性行为，使局部控制非常困难，而且容易复发。肿瘤的病程特点(良性或恶性)是最重要的预后因素，其次为病灶位置和手术切除的范围。

　　良性脑膜瘤首选手术全切，位于颅底、小脑脚或海绵窦和静脉窦的脑膜瘤，手术切除后可能有明显的并发症，而且经常只能做到次全切除，目的是减少术后并发症，但肯定需术后放疗，以提高局部控制率。

　　恶性脑膜瘤可全切除或次全切除，术后必须放疗。

　　放射治疗多采用3D-CRT方式，靶区在肿瘤体积外放2cm边界。颅底病灶可根据手术的描述和影像学为依据，更需较为宽大的边界，一般3cm左右。恶性脑膜瘤同样需要3cm的边界。术后放疗剂量，良性脑膜瘤无论全切除或次全切除，甚至复发的良性肿瘤，应予50Gy-54Gy，每次1.8Gy-2Gy。恶性脑膜瘤推荐剂量为60Gy，每次仍为1.8Gy-2Gy。照射野的设计多选用楔形板、多野或旋转照射，以达到最大程度的保护周围正常组织。立体定向放射手术可用于治疗脑膜瘤，剂量13Gy-18Gy，可达到较高的10年局部控制率。

　　(七)　颅咽管瘤

　　颅咽管瘤是蝶鞍上区的良性肿瘤。最常见于儿童，偶见于成人。最常见的症状是早期就会有视力症状(象限盲、偏盲，甚至视觉缺失)。颅咽管瘤常呈囊性，壁有钙化，在CT或MRI影像学上得以证实。手术全切除可获得长期治愈，但全切除后也会有肿瘤复发。部分切除或囊液抽吸或重复活检，都可缓解局部压迫，减少手术并发症。但也会使肿瘤进展，复发和进展的病例预后较差。

　　局限性手术联合术后放疗，可使并发症最小。放疗照射区应比肿瘤外放1.5cm，放疗治疗的剂量50Gy-54Gy，每次1.8Gy，共6周。一般采用3野以上的3D-CRT。有压迫症状的患者，最好先做手术减压，然后再放疗。因为肿瘤对放疗反应相当缓慢，部分病人放疗引起水肿能使压迫症状恶化。

　　(八)　听神经瘤和神经纤维瘤

　　听神经瘤起源于第八对颅神经的根部。神经鞘瘤也称许旺氏瘤，起源于神经髓磷脂鞘的许旺氏细胞。神经纤维瘤起源于周缘神经，最常见多发。它和神经鞘瘤在细胞组成和生长方式上都有不同。

　　听神经瘤的95%病人肿瘤生长在听神经管内，引起听力和前庭功能障碍。可首选手术切除或外放疗。用立体定向放射手术治疗的疗效较好。文献报告51例听神经瘤，剂量50Gy-66Gy，5年局部控制率97%。立体定向放射手术代替手术治疗，20年局部控制率80%以上，且保存听力50%。但有10%患者面部肌肉力弱，25%有三叉神经痛。颅神经损伤的危险与病灶大小相关。全切术后复发率小于5%，次全切除复发率60%，术后放疗可预防复发。

　　神经纤维瘤可首选手术全切，解除肿瘤压迫。术后外放疗50Gy-55Gy，可预防肿瘤复发。

　　三、　脑胶质瘤化疗

　　(一)　高分级脑胶质瘤(恶性星形细胞瘤，胶质母细胞瘤)化疗

　　传统观念上认为化疗对于高分级脑胶质瘤术后治疗价值有限。1980年Walker 等对高分级脑胶质瘤术后进行随机分组研究，分别行单纯BCNU化疗、单纯放射治疗、放疗联合BCNU化疗三种治疗方法，结果表明，18个月总生存率，放疗＋BCNU化疗组略优于单纯放疗组，但在统计学上无意义。2001年英国MRC再次对674例高分级脑胶质瘤进行随机分组研究，进行单纯放疗、放疗联合化疗PCV方案(PCB、CCNU、VCR)比较，最终结果生存率没有区别。但也有学者持不同观点，两项荟萃分析都发现放疗结合化疗较单纯放疗能提高生存率。2002年GMT荟萃分析了12项研究，包括3000例高分级脑胶质瘤术后患者， 1年生存率，放化疗结合组46%， 单纯放疗组40%；放化疗结合组比单纯放疗组MST提高了2个月。

　　替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)属于第二代烷化剂化疗药。它可直接作用于合成DNA的底物，使之甲基化，从而导致 DNA 单链和双链断裂，抑制 DNA 的复制，最后导致细胞死亡。因为分子小，具有很好的亲脂性，所以TMZ能较好地通过血脑屏障，在中枢神经系统能达到血浆浓度的40%，从而使之在中枢神经系统肿瘤治疗中有很好的应用前景。1999年FDA批准TMZ用于复发的恶性星形细胞瘤化疗。2005年3月FDA又批准将其用于治疗新的脑胶质母细胞瘤病人。在欧洲，TMZ被批准用于复发的恶性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。2005年，一项最新的III期对照试验，对573例胶质母细胞瘤患者进行研究，分别对比了①TMZ 75mg/m2/d同步放疗＋放疗后TMZ 150-200 mg/m2/d1-5×6周期 ②单独放疗。MST分别为14.6个月和12.1个月；2年总生存率分别为26.5%和10.4%。另外，有研究发现MGMT(一种DNA修复酶)可能帮助预测TMZ的疗效，因为MGMT可使胶质瘤细胞产生对于烷化剂类化疗药的抵抗性。TMZ的副作用包括恶心、呕吐、头痛、乏力以及厌食，除一般的对症处理外，FDA在2005年3月16日的Talk Paper中建议在TMZ治疗时应使用卡卡氏肺囊虫肺炎(Pneumocystis cariniipneumonia PCP)缓解上述副反应。

　　1990年NCOG 6G61最终报告中，报道了III期对照试验的结果，他们对高分级胶质瘤放疗后分别行BCNU 与PCV方案化疗，结果显示PCV方案可以使恶性星形细胞瘤患者获得更高的生存率。因此，多数人认为恶性星形细胞瘤放疗后应使用PCV方案化疗。然而1999年一项对于RTOG试验入组病例的回顾性研究显示放疗后PCV与BCNU方案化疗没有明显区别。2001年MRC的一项研究结果也显示，恶性星形细胞瘤放疗后PCV方案化疗不能提高生存期。

　　针对高分级胶质瘤，还有些对其它化疗药物进行的研究正在进行当中。目前高分级胶质瘤化疗的二线药物包括：CPT-11、顺铂、卡铂等。有研究表明对于复发进展的胶质母细胞瘤，TMZ和顺铂作为挽救治疗有效。

　　一种新型的生物可降解聚合物包裹的BCNU(Gliadel Wafer)，可放置于术腔中，作为一种局部化疗，用于治疗高分级胶质瘤。BCNU 降解聚合物的作用时间是3个月左右，MRI能在1年内检测到它的存在。BCNU 降解聚合物的作用在于可以预防恶性胶质瘤的局部复发，同时又可避免全身化疗的副反应，有研究表明，置入BCNU降解聚合物的患者血液中检测不到BCNU。一项研究结果显示，对于复发的高分级胶质瘤，BCNU降解聚合物可提高患者生存率。一项针对32例高分级胶质瘤病例初治病例的随机研究显示，BCNU 降解聚合物配合放疗比单纯放疗能显著延长生存期。另一III期对照研究，对比BCNU 降解聚合物与安慰剂对240例初治恶性胶质瘤患者的影响，发现患者MST从11.6个月(安慰剂)延长治13.9个月(BCNU降解聚合物)。因此，FDA在2003年2月将BCNU 降解聚合物的应用范围从原来的仅用于复发恶性胶质瘤扩大为复发或初治的高分级胶质瘤病例均可适用。欧洲也于2004年作出了相同的对适应证的扩大。

　　另外必须关注某些抗癫痫药物对化疗药物的影响。苯妥英钠、卡巴咪嗪等抗癫痫药物可诱导肝细胞色素P450同工酶系统活性，从而增加肝代谢对药物的清除能力。这一类药物称为肝酶诱导型抗癫痫药物(HEIAs)，它们将明显地降低化疗药物的作用，如CPT-11、泰索帝等。因此，在服用HEIAs的患者化疗中，药物剂量应该加大，或者建议患者使用非HEIAs药物，比如Gabapentin、Lamotrigine或Levetiracetam。

　　总之，化疗在高分级胶质瘤治疗中的作用包括：①BCNU、PCV方案可辅助放疗用于恶性星形细胞瘤；②TMZ辅助放疗用于恶性星形细胞瘤或胶质母细胞瘤；③ BCNU 降解聚合物可用于初治或复发的恶性胶质瘤术后置入；④胶质母细胞瘤术后初治患者可采用TMZ 75mg/m2/d同步放疗＋放疗后TMZ 150-200 mg/m2/d1-5×6周期的治疗方案。

　　(二)　低分级脑胶质瘤的化疗

　　由于化疗造成的血液毒性发生较为普遍，而且即使经过正规手术＋放疗治疗后，大部分病例可以获得较长期生存率。因此目前，化疗仅用于低分级胶质瘤复发后的挽救治疗。

　　低分级脑胶质瘤中，少支神经胶质细胞瘤和少支－星形胶质细胞瘤对化疗最为敏感。尤其是染色体1p或1p19q缺失的患者对于烷化剂化疗药更加敏感。

　　PCV方案对复发性病变有效率为33－65%，对初诊病例有效率为20－33%。唯一的一项前瞻性研究评价辅助化疗对于低分级星形细胞瘤的应用价值，SWOG报告54例行肿瘤次全切除的病例随机接受单独放疗和放疗＋口服CCNU(100mg/6周)两年，结果显示中位生存和生存率均无统计学差异。TMZ用于低分级胶质瘤PCV化疗失败者仍有较高有效率，文献报告有效率约40%。

　　脑胶质瘤化疗目前主要面临的问题问题有：如何穿透血脑屏障，以及如何解决多药耐药的问题。

　　(三)　血脑屏障(blood-brain barrier， BBB)与化疗

　　高渗性BBB开放：用20%甘露醇150-250ml动脉注射，速度5-10 ml/s，可以迅速改变BBB通透性。动物实验表明，经颈动脉灌注高渗溶液后，BBB的血管内皮细胞收缩，细胞间隙增宽，脑组织含水量增加1.0%-1.5%，作用在4h内恢复正常。此方法自20世纪80年代起即应用于临床，但它的作用至今未经III期研究证实。近年研究表明，用甘露醇开放BBB，其对正常脑组织内皮细胞的破坏比肿瘤内皮细胞的破坏持续时间更长，它的BBB开放是无选择性的，增加了正常脑组织暴露于化疗药物的机会。

　　选择性开放血瘤屏障(blood-tumor barrier， BTB)：目前主要发现有以下几种药物具有选择性BTB开放作用：花生四烯酸、白三烯、缓激肽、NO供体以及RMP-7，其中RMP-7最受重视。RMP-7是缓激肽的衍生物，动物实验显示RMP-7对正常大鼠脑组织毛细血管通透性无明显改变，但可以提高颅内肿瘤毛细血管的通透性。RMP-7的作用机理是通过缓激肽受体使毛细血管的紧密联接打开，而脑肿瘤血管内受体明显多于正常脑毛细血管。RMP-7开放BBB的时间一般小于20min，其后BBB自动关闭。由于RMP-7具有还原性肽键，不易被血管紧张素转换酶降解，因此优于缓激肽。

　　避开BBB：间质内化疗可以避开BBB，提高肿瘤局部药物浓度，减少全身用药的毒副作用，可分为术中和术后间质内化疗2种。

　　(四)　化疗耐药与对策

　　多药耐药(multidrug resistance， MDR)及逆转：恶性胶质瘤化疗失败主要原因之一是肿瘤细胞对化学药物产生MDR。典型的MDR是由1种多耐药基因编码的膜糖蛋白-P糖蛋白(P-gp)过度表达所致；此外，MDR还与多耐药相关蛋白(MRP)、蛋白激酶C(PKC)、肿瘤坏死因子(TNF-a)、谷胱甘肽及其相关酶有关。药物逆转是针对MDR的主要方法，体外实验显示，可以逆转MDR的药物有：钙拮抗剂(异搏定)、降钙素抑制剂(吩噻嗪)、免疫抑制剂(环胞霉素A)、奎尼丁类、合成异戊二烯样药物如N-(P-苯基)双苯丙胺、Triparanol及其类似物(三苯氧胺)、去污剂(Cremophor FL)、榄香烯类、PKC抑制剂(Calphosinc)。其中钙拮抗剂应用最多，其作用机理是使P-gp表达受到抑制以及增加MDR细胞凋亡。另外，用聚乙丙烯酸微球包裹化疗药物(如阿霉素)可有效降低C6胶质细胞对P-gp介导的MDR，机理是微球进人细胞内部后裂解再发挥细胞毒作用；目前此方法和MDR的基因治疗都尚处于体外实验阶段。

　　联合化疗：提高化疗敏感性，Brandes等研究发现，VM-26和BCNU联合用药可以显著提高胶质瘤对化疗的敏感性，其机理可能是抑制了MDR-1或P-gp的过度表达。Brandes等人还发现，PCV方案联合化疗显著增强多形胶质母细胞瘤对BCNU类药物的敏感性，机理可能为预先使肿瘤细胞暴露于烷基化药物会令肿瘤细胞中AGT (06一烷基鸟嘌呤-DNA烷基化转化酶)活性受到抑制，而AGT是增强肿瘤细胞对BCNU类药物敏感性的主要靶点，从而增强了BCNU类药物的作用。

　　(五)　分子治疗

　　肿瘤的恶性表型涉及到癌基因的扩增和过表达， 抑癌基因的缺失及一些重要的信号传导通路的异常。这些分子改变影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、血管生成、侵袭和转移等一系列生物学行为。针对肿瘤组织或细胞在上述通路上所具有的特异(或相对特异)的分子为靶点的分子靶向治疗(targeted moleculartherapy)近年来取得了一定进展。一些分子靶向药物已进入临床应用或试验。针对PDGFR 的单克隆抗体、可溶性受体、反义分子和小分子抑制剂正在研发。SU101 是应用于脑肿瘤的第一个小分子PDGFR 信号传导抑制剂。Imatinib(Gleevec)是另一个很有希望的抑制PDGFR 的小分子酪氨酸激酶抑制剂， 临床前及临床研究表明，Gleevec 具有一定的抗胶质瘤作用。酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib(Iressa)和erlotinib(Tarceva)可通过竞争性抑制EGFR 酪氨酸激酶胞内区ATP 结合位点而起作用。NABTC 进行了Iressa 治疗复发恶性胶质瘤的临床Ⅰ/Ⅱ期研究， 取得了可喜的结果。试验表明tipifarnib(R115777， Zarnestra)和SCH66336 两个法呢酰基转移酶抑制剂(FT inhibitors，FTIs)有抗胶质瘤活性。Marimastat(BB-251) 是一个低分子量基质金属蛋白酶抑制剂(matrix metallopro- teinases inhibitors， MMPIs)。AG3340 是一个有效的MMP-2 抑制剂， 也抑制MMP-3，-9 和-13。Metastat(CMT-3，COL-3)是化学修饰的四环素类似物，能抑制MMP-2 和MMP-9 的活性。它们在临床上对胶质瘤病人是否有效，还在探讨。

　　肿瘤的生长依赖肿瘤血管供应营养， 阻断血管生成(Angiogenesis)是遏止肿瘤生长的有效策略。随着人们对肿瘤血管形成机制的了解， 针对形成的分子机制所设计的抗血管生成治疗策略，已成为目前肿瘤治疗的热点研究领域，许多抑血管生成剂已进入临床试验。PTK787/ ZK222584 (PTK/ZK) 是口服的VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂，也有较弱的阻断PDGFR 的作用， 可以干扰由VEGFR 和PDGFR 介导的血管生成， 有抗肿瘤活性。整合素(integrins)参与介导细胞与细胞外基质的粘附、细胞迁移、侵袭及新生血管形成。阻断整合素可以减少血管生成，启动内皮细胞凋亡。最近发现，侵袭性黑色素瘤细胞能形成无血管内皮细胞被覆的、由细胞外基质界限的管腔，它不同于Angiogenesis，所以，将其称为血管生成拟态(vasculogenic mimicry，VM)。这一现象相继在多种肿瘤中被发现(乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、嗜铬细胞瘤、星形胶质细胞瘤等)。我们在人脑星形胶质细胞瘤也发现VM 的存在，它可能是一种肿瘤微循环模式，所以，针对VM 的肿瘤治疗措施自然也成了人们倍感兴趣的领域。研究发现，VM 调节通路，血管生成调节通路有共同的分子参与， 如Flt-1、Tie-2、Tie-1、VEGF、Ang-1、Ang-2、VEGF， 对这些分子作用位点的深入研究， 将会为研发更加有效的肿瘤治疗手段提供线索。

　　最近，一种新药，Lapatinib用于乳腺癌脑转移瘤的分子治疗中。它是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可以同时作用于EGFR和HER2。在一项针对Lapatinib治疗脑转移的HER2阳性乳腺癌II期试验中，39例患者既往用过曲妥珠单抗，其中38例患者在全脑放疗后肿瘤进展，每天口服Lapatinib 750mg Bid。2例患者达到部分缓解，5例患者稳定，其他20例患者获得至少一个部位缓解者达30%。

　　参考文献　略