胃癌是常见的恶性肿瘤，在全球肿瘤发病率中位居第二。尽管近50年来在发达国家其发病率及死亡率均明显下降，但在我国只在局部地区有下降的迹象，居恶性肿瘤死亡第一位[1]，危害仍很严重。

　　胃癌的治疗以手术为主，Ⅰ期胃癌单纯手术的5年生存率在90%以上，Ⅱ、Ⅲ期则分别下降至29-37%，11-18%[2]。但根治术后的包括区域淋巴结引流区、瘤床、吻合口等在内的局部区域复发率较高。如何降低之学界存有争议，日本学者多主张扩大手术清扫范围，但以美国为首的西方学者通过临床试验未能证明其优越性，其争论仍在继续。近年来有大规模随机临床试验证实根治术后的化放疗可以有效地降低局部区域复发率，提高中位生存期，故根治术后的化放疗已在包括美国在内的多个国家成为标准治疗模式。针对近年来国外胃癌治疗上的进展，结合我国现状，就胃癌根治术后的局部区域复发及其治疗问题作一探讨。

　　胃癌根治性术后的局部区域复发问题
　　
　　Gunderson等[3]报道：在根治手术治疗1年以后选择高危患者行二次手术，86例失败，88%患者有局部区域复发，吻合口、胃床、残胃、十二指肠残端和区域淋巴结引流区均可见到复发。其中，孤立性的复发率是29%，如果考虑到肿瘤对应处的局限腹膜种植，则达到54%。在治疗失败的患者中88%都有局部区域复发。

　　Wisbeck等[4]报道85例胃癌患者尸检，39%的经历根治切除的患者出现局部区域复发，其中局部复发占22%，区域复发占19%。食管胃交界处胃癌13例中5例（38%）出现纵膈淋巴结转移，而远侧胃癌72例中11例（15%）出现纵膈淋巴结转移，作者由此建议对交界处胃癌术后行纵膈预防放射治疗。

　　Landry等[5]回顾分析了130例根治性术后的胃癌患者，诊断主要是通过临床、影像及病理证实。总的局部区域复发率是38%(49/130)，其中16%(21/130)是孤立性的复发。当病变穿透胃壁肌层时，不论有无淋巴结转移，局部区域复发率都超过35%，最常见的复发部位是吻合口或残端（33/130，25%），其次是瘤床（27/130,21%）。在远处转移的67例（52%）中，61例转移部位局限于腹部。值得注意的是，作者在对比Gunderson等[3]的相对较高的局部区域复发率时提出了两点理由：首先认为自己的数据是被低估的，因为后者用的是计划性的二次手术的方式，属于金标准;其次是因为本组130例中早期病例占了15%，而后者只占了4%。（见表1）

　　表1 胃癌根治术后局部区域失败情况
　　
　　参考作者 病例数 胃床（％） 切缘和残端（％） 腹腔和切口（％） 淋巴结（％）

　　Wisbeck[6] 85 21 　　　　　　　25  　　　　　　　　　　　　　8

　　Gunderson[5]105 55 　　　　　　　27 　　　　　　　5 　　　　　　　　　43

　　Landry[5] 130 21 　　　　　　　25  　　　　　　　　　　　　　8

　　Sakar等[6]报道：有29%（142/492）的患者在根治性手术后局部区域复发。病理示淋巴结阳性的患者多于2年内复发，而淋巴结阴性的患者多于2年后复发。经分析，有无淋巴结转移对于局部区域复发率有明显的统计学意义。
袁兴华等[7]分析了124例T2期胃癌D2根治术后患者，其中23例（19%）局部复区域发（包括吻合口复发和局部淋巴结转移等），19例（15%）远处转移。中位复发时间为术后19月。

　　综上所述，可见胃癌术后的局部区域复发率相当高，必须要寻求方法降低其复发率。

　　淋巴结清扫范围的争议

　　从理论上来说，扩大手术清扫的范围和加强辅助治疗都有可能降低复发率。各国外科医师对前者进行了广泛的研究，在切除范围、淋巴结清扫范围、联合胰脾切除的利弊等方面都产生了广泛的争议，尤其是在淋巴结清扫范围方面争议极大。

　　日本第13 版胃癌处理规约[8]根据不同部位胃癌各站淋巴结的划分,第一站淋巴结完全清除为D1 ,第二站淋巴结完全清除为D2 ,第三站淋巴结完全清扫为D3 。日本及包括我国在内的东亚国家极力主张广泛的淋巴结清扫，把D2作为标准的手术常规，在合适病例，可以行选择性的D3手术。认为通过D2手术可以安全地降低局部复发率，继而提高生存率 [9] 。但是西方国家则认为日本等国家的研究是非前瞻、非随机性对照研究,其结论不可靠。为了验证D2相对于D1手术的优越性而作了一系列的前瞻随机性对照研究。

　　南非的Dent[10] 是最早（1988）用随机方法评估广泛淋巴结清扫作用的作者,共比较406 例胃癌手术病人,分别进行扩大性D2手术和限制性D1手术，结果表明D2手术使住院时间延长，失血量增加，而3年生存率没有提高。在欧洲，有两个著名的比较D1和D2胃癌手术的大规模多中心前瞻性随机对照试验。一个来自于英国医学研究会[11]报道的400例患者的研究结果，平均随访6.5年，结果D1和D2术后5年生存率分别为35%和33%，并无差别。但是术后并发症分别为28%和46%，术后死亡率为6.5%和13%。当然，这中间有参加实验医生技术不熟练的原因。为了提高手术质量，在荷兰胃癌治疗组[12，13]的研究中，日本学者到荷兰几家大医院传播D2手术并进行质量监控，有1078例病人进入随机分组， 711例患者达到根治切除，其中D1组380例，D2组331例。结果显示无论是在生存率还是在局控率上D2手术均未显示出优势，而术后并发症(43%vs25%)及死亡率（10%vs4%）D2明显高于D1，亚组分析中N2组患者可能从D2术中受益（p=0.08），但仍未达到统计学意义。

　　同样的手术方法为何得出不同的结果？对于这个问题东方学者主要是认为在RCT试验中，外科操作很难标准化，手术医生的技能直接关系到生存率、并发症和死亡率的高低,日本医生的手术技巧要强于西方医生。而另外则有人种体态说、生物行为说、辅助治疗说、分期漂移说等等。这些说法都有一定的道理，但均属推理，有说服力的证据尚嫌不足。

　　为了回应来自西方学者的疑问，日本临床肿瘤协作组(JCOG)[14]开始了9501RCT试验，从1995年7月到2001年4月，523个患者进入试验，其入组标准之一要求参加手术的医生行胃癌根治术大于100例，参与单位每年行胃癌根治术大于80例。因日本学者认为D2手术与D1手术相比其疗效无需验证，所以试验设计是为了比较标准的D2手术与D2手术加腹主动脉旁淋巴结清扫术（选择性D3）的并发症、手术死亡率和疗效，初步结果显示扩大手术组并发症几率略高于标准手术组（28.1%：20.9%），但无统计学差异。两组手术死亡率均为0.8%。经验医生可以安全地实施D2手术，增加腹主动脉淋巴结清扫并不增加并发症的几率。

　　很多学者关心JCOG9501试验，虽然其并非比较D1和D2手术，但仍认为继续通过数年的随访或观察，这个试验将有可能回答以下一些问题：D2或更大范围的手术是否并发症及死亡率更高？扩大的淋巴结清扫是否能提高生存率或局控率还是只起到分期作用？从而有助于解决淋巴结切除范围这个由来已久的争议。

　　术后化放疗

　　降低局部区域复发率的另一条途径是术后辅助治疗。开始时放射治疗是辅助治疗的焦点，但由于早期放疗技术的局限性，支持治疗的缺乏，出现了严重的毒性反应，从而限制了放疗在胃癌治疗中的作用。随后，辅助化疗被反复地评估，但是，迄今为止仍然不能肯定化疗是否能提高生存率。近年来，术后化放疗渐成研究热点，放疗作为术后辅助治疗的重要组成部分再次受到重视。

　　英国胃癌治疗组进行了一个研究[15,16]，试验中共436位患者被随机分成三组：单手术组，手术＋放疗组（45Gy/25次，部分缩野加量5Gy），手术＋化疗组（药物采用5-Fu、阿霉素或丝裂霉素），结果显示5年生存率三组间无明显差异，但术后放疗组局部复发率降低，比较两组局部复发率，单纯手术组为54%，术后放疗组为32%，p值＜0.01。尽管这个试验设计上有一些缺陷，例如有1/3的患者术后有残留，18%切缘不净，1/3患者照射剂量小于40Gy等等，但因为这是胃癌根治术后放疗应用的第一个随机临床试验，其结果却在相当长的时间内限制了放疗的应用。

　　共有四个随机临床试验评估了术后化放疗的作用，Dent等[17]报道142例，随机分组为单独手术及术后化放疗组，每组又分为两小组，第一小组：T1-3、第二小组：T4及M1，在两组间未能观察到生存率的差异。Bleiberg等[18报道一个研究，病人被分为术后放疗组，术后化放疗组，术后放疗＋化疗组和术后化放疗＋化疗组，其中位生存期有差别，但按预后因素调整后则无差别。Moertel等[19]报告62例，随机分为术后放疗＋氟尿嘧啶和单纯手术组，试验方法为37.5Gy/24次/4-5周，在放疗第一周前3天同时加用氟尿嘧啶（15mg/Kg）。手术组23例，化放疗组39例，因分入化放疗组的39例中，有10例预后前景较好的患者拒绝辅助治疗，故两组实际比例是33：29，按照实际治疗方法对比后发现，化放疗组的年生存率较单手术组为高，20%：12%，但因病例数较少，未能达到统计学差异。这三个试验共同的特点是病例数较少，故均未得出阳性的结论，具体见表2。

　　表2                部分术后化放疗的临床试验结果

　　作者 病人数量 治疗  P值

　　Dent[17] 共142例  80月时生存率 
 
　　　　31（第一小组） 手术 15% 
 
　　　　35(第一小组) 手术+20Gy+氟尿嘧啶 14% P≥0.05
 
　　　　24(第二小组) 手术 0% 
 
　　　　26(第二小组) 手术+20Gy+化疗 8% P≥0.05

　　Bleiberg[18] 共115例  中位生存期 
 
　　　　30 55.5Gy 12月 
 
　　　　30 化放疗 10月 
 
　　　　26 55.5Gy+氟尿嘧啶 15月 
 
　　　　29 化放疗+化疗 18月 

　　Moertel[19] 共62例  5年生存率 
 
　　　　23(随机分组) 手术 4% 
 
　　　　39(随机分组) 37.5Gy+氟尿嘧啶 23% p=0.05
 
　　　　33(实际治疗) 手术 12% 
 
　　　　29(实际治疗) 化疗，45Gy，化疗 20%） P≥0.05

　　MacDonald等[20]发表了INT－0116试验结果，选择了ⅠB到Ⅳ期（无远处转移）的603例根治术后胃癌患者随机分为单手术组和化放疗组，可分析病例556例；治疗方法是放疗前一个周期、放疗后两个周期化疗,5-Fu＋四氢叶酸连续5天为一周期,放疗的前4天和后3天同期使用5-Fu＋四氢叶酸。在随机入化放疗组的281例患者中，有181例完成了治疗。结果显示单独手术组和术后放化疗组中位生存期分别为27月和36月（P值＝0.005），中位无复发生存期分别为19月和30月（P值≤0.001）。而在化放疗组中有3例（1%）患者出现治疗相关的死亡，有49例（17%）的患者因为毒性反应而拒绝完成治疗。三级以上的毒性反应主要是血液学毒性（54%）及胃肠道反应（33%）。

　　该研究结果显示术后同期化放疗可以提高生存率并能耐受。这个试验结果改变了美国胃癌的治疗模式，现在对于ⅠB到无远转的Ⅳ期胃癌患者推荐采用根治术后的以5-Fu＋四氢叶酸方案的化放综合治疗[21]。但是也引起了很大的争议，主要是针对这个试验的手术情况提出疑问，因为根治性手术中只有10%的患者做了D2手术，36%行D1手术，54%行D0手术，而本组的生存率较荷兰胃癌组的报告近似，而荷兰胃癌组的患者没有加用任何辅助治疗。所以有学者[22]提出正是由于手术清扫的不充分才体现出了术后辅助化放疗的价值，如果手术充分对术后辅助化放疗的价值提出疑问。

　　国内吴式琇等[23]报道62例胃癌根治术后患者，分为术后放化疗组32例（化疗采用紫杉醇加顺铂）和术后化疗组30例（化疗采用阿霉素＋氟尿嘧啶＋丝裂霉素）,2 年无瘤生存率术后化疗组为16.7 % ,术后放化疗组为81.3 %，差异明显。

　　讨论与展望

　　如前文所提，胃癌的治疗中充满了争议，迄今仍未有定论。随着几个重要的大型随机临床试验[11,12,13,14,20]结果的报道，争议却越来越激烈，而且很多争论具备相关性，如对扩大淋巴结清扫能否提高生存率及局控率的争议就直接关系着术后化放疗的应用价值的争议。荷兰胃癌治疗组的最终结果发表后就有美国学者[24]提出要重新考虑术后化放疗在胃癌治疗中的地位问题。但总的来说：日本与西方学者的争议使得双方都开始从对方的角度思考解决问题，如日本终于开始进行前瞻性随机临床试验以验证D2和D3术的区别。而西方学者也渐渐认识到手术技巧的高低对于手术并发症及死亡率确实有决定性的影响。研究方法和观点的融合使的胃癌治疗上的一些争议可望得到解决。

　　既往根治术后辅助化疗虽得到较广泛的应用，但国外多数研究结果表明不能提高病人的长期生存率。早年根治术后放疗虽有文献证明其提高局控率及生存率，但因毒性反应较大，应用受到限制。随着支持治疗的进步，化疗药物的更新，放疗技术的改进，尤其是三维适形放疗技术、调强技术引入临床，根治术后辅助化放疗渐成热点。自MacDonald等[20]试验结果发表后，在美国ⅠB到Ⅳ期（无远处转移）的胃癌根治术后辅助化放疗已成为标准治疗方式[21]，但因为手术的标准化问题，其应用价值还受到部分学者的质疑。

　　关于术后辅助性化放疗的应用前景，现在有三个大型临床试验的结果值得期待。第一个是已有初步报告的JCOG9501试验，其初步结果已经证实经验丰富的医生在进行D2及D3手术时确实可以做到不增加并发症的几率，但目前对于生存率和局控率的影响的结果还没有明确。这个试验的结果将直接关系到外科学者的观点，即是通过广泛淋巴结切除还是借助于辅助性的治疗解决局部复发问题。第二个是intergroup正在进行的与INT0116相近的试验，虽然还没有结果，但因为美国主要进行的是D0手术，其试验仍然没有考虑手术质量对于治疗结果的影响，故已经遭到了学者的批评[25]。第三个是欧洲正在进行的随机临床试验，比较单纯D1+手术与D1+手术加术后化放疗的区别，因为这个试验的手术标准达到了外科根治术的最低要求，故其结果引起很大的关注。

　　近20年来，包括日本、新加坡在内的部分国家胃癌调整死亡率的下降趋势很明显，但与世界各国比较,中国胃癌男、女性调整死亡率居于首位[26]。孙秀娣等[27]报道自从上世纪70年代到90年代，我国胃癌死亡总的呈上升趋势。其中原因很多，但不能否认的是与治疗效果欠佳有关，这迫使我们反思我国的治疗模式。我国自从70年代后自引进了日本胃癌标准根治术（D2）和扩大胃癌根治术（D3），治疗水平有了很大进步，有医院[28]报道根治切除术后5年生存率从19.6%提高到63.8%。但仍存在很多不足，如治疗水平差异较大，规范化治疗不足；虽然病例数很多，但未采用RCT的方法，所获经验仍缺乏说服力；根治术后辅助性的化放疗在我国开展很少等等。鉴于以上情况，建议进一步规范胃癌的治疗，强化包括根治术后辅助性化放疗在内的综合治疗的观念，各科医师应加强合作与交流，运用循证医学的方法设计大规模的RCT试验，以探索适合我国国情的胃癌治疗模式。

　　参考文献(略)