【背景】
　　近几十年来，肿瘤的治疗已经进入综合治疗的时代。肿瘤综合治疗是指根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，有计划地合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度得提高治愈率和改善病人的生活质量。综合应用现有的可能方法诊断和防治肿瘤已经深入人心，为国内外学术界所接受。肿瘤全身热化疗就是综合治疗中的一支新生力量。

　　热疗可提高对不同恶性变的抗肿瘤治疗效果，诸如：胃肠癌、肺癌、肉瘤。与正常细胞对比，肿瘤细胞对41.8℃的热作用更敏感。热疗抗肿瘤的机制包括抑制DNA修复多聚酶的生成、降低辅酶水平、诱发凋亡和阻止肿瘤细胞生
    　
　　实验证实，热疗联合卡铂能够对抗卵巢癌的抗药性，并且无毒副作用。热疗联合异环磷酰胺能够抑制胸膜间皮瘤细胞的协同生长。最终数据表明，WBH（联合异环磷酰胺和卡铂）后用VP-16能够降低对抗VP-16的葡萄糖相关蛋白 (GRP-78)的调解。

　　【材料与方法】

　　2.1病例选择
    
　　选择从2000.4月到2003.12月，经病理证实的恶性肿瘤病人。治疗前病人被告知此项调查研究的方法并签署伦理委员会核准的知情同意书。入组年龄18～65岁，平均年龄52.8岁，预期生命至少12周。全身热疗组218例， 对照组109例。所有病人采用国际肿瘤分级方法。治疗前经过严格的体格检查，包括心电图、头颅CT扫描、呼吸功能测定。病人的骨髓功能未破坏（WBC≥3×109个/L，粒细胞绝对总数 E ≥10×109/L，血小板总数 ≥100×109 /L）。肝功能：总胆红素≤ 1.5mg%，碱性磷酸酶AST 不高于正常的3倍，总蛋白不低于正常低限15%。肾功能：肌酐＜ 1.2mg%，BUN≤30mg%，肌酐清除率≥60 ml/min 。代谢参数正常（钙和血清电解质）。有利多卡因过敏、恶性高热和一般麻醉史的病人，以及有冠心病、心绞痛、充血性心衰竭、心率失常病史的病人排除。严重呼吸功能不全的病人也被排除，例如肺功能力测定任何一项低于正常值的60%。神经系统方面的排除标准是：接受过脊髓或脑部放射治疗，周围神经病（肾上腺性或其它原因），或有精神不稳定史者。

　　2.2 治疗计划
    
　　全身热疗组病人均给予热疗联合化疗，按照化疗周期配合全身热疗。对照组患者给予常规化疗抗肿瘤治疗方案（不含肿瘤热疗）。

　　2.3热化疗方案

　　2.3.1热化疗药物的选择

　　加温增加化疗药物的细胞毒性作用的特性，被称为热增强效应。这种特性在烷化剂、铂类制剂中体现得尤为突出；一些抗生素类和抗代谢药物亦具有热增强效应。再者，由于不同药物药理作用的分子机制不同，部分药物，如长春硷和紫杉醇类，药物的细胞毒性在37～45℃之间无变化。新近的实验表明，在加热条件下，一些低成本和常用抗肿瘤的药物，例如马法兰、环磷酰胺、异环磷酰胺和顺铂，其细胞毒性有较明显地提高，而且对不同病理类型的肿瘤细胞株均有杀伤作用。所以，全部病例均根据肿瘤病理类型，按照标准化疗方案，选择使用具有热增敏性的化疗药物，如DDP、CTX等，以获得热增强效应和最佳的疗效。

　　每周期治疗实施一次全身热疗，28天一个周期。
    
　　用于计算化疗剂量的人体表面积，包括实际表面积和理想表面积。如果实际面积比理想面积增大＜12.5%，用实际面积。如果实际面积增大超过理想面积12.5%，最大面积用2.0。

　　2.3.1热化疗方案的实施
   
　　根据患者的肾功能，利用Calvert 公式确定化疗药物的剂量，每个疗程开始前应重新计算给药剂量。卡铂的输入方法为达到目标温度20分钟后，利用可控性输液装置进行匀速滴注约20分钟。异环磷酰铵在食管温度达到38.0℃时，静脉滴注60分钟。WBH后静脉滴注足叶乙甙。平台期结束给予亚叶酸输注1小时后输注5-FU。

　　2.4 WBH治疗过程的检测和治疗

　　WBH治疗过程是指病人体温升高（直肠或食管传感器最高温度）至41.8±0.2 ℃×60分钟。当达到治疗温度时，ET－SPACE全身热疗系统自动调节加热功率，使人体核心温度维持41.8±0.2 ℃ 60～90分钟。60/90分钟末，结束全身热疗，打开治疗舱盖，通过生理调解，自然降温。

　　实时监测、记录食管、直肠、皮肤和周围空气温度。以防外界因素影响，温度传感器每月校正一次（精度标准±0.02℃），调定范围从37.0到43.0℃，调定数据用直线回归方式分析。全身热疗前和后对温度传感器清洁消毒。
   
　　在整个全身热疗治疗期间，通过静脉－吸入复合全身麻醉，持续监测心率、心律、呼吸频率及血氧浓度。至少每10分钟监测一次血压（收缩压/舒张压）。每例患者每小时静脉输入0.75-1.0 L液体，分别为含有25%生理盐水的5%葡萄糖液和加有7.5 mEq/g 公升氯化钾及50%生理盐水的5%葡萄糖液 。尿量75ml/h。全过程进行电解质监测，以确保电解质和液体平衡。一个典型的WBH治疗过程持续4小时，包括1.3小时升温期，1小时41.8℃恒定期和1小时冷却期。治疗后需给病人输入平衡盐500-1000ml，以维持收缩压高于90mmHg。全身热疗期间，维持患者血糖浓度在22.22mmol/L（400mg/dL）以上；动脉血氧分压PaO2不低于33.33Kpa（250mmHg）；控制心率在130～140次/min以下。如心率超过140次/min，可使用西地兰和/或β受体阻滞剂以维持相应的心输出量和血压。治疗后严密观察病人反应20－24小时。所有的病人应用恩丹西酮或格拉司琼（康乐）联合地塞米松预防呕吐。

　　2.5治疗持续期

    　 第一次治疗后4周，病人如果从毒性反应中恢复，可进行第二周期治疗。每周期开始前，检查病人骨髓功能是否足够，否则延迟治疗，直到骨髓功能恢复，标准是WBC≥3×109/L，粒细胞绝对数≥1×109/L，血小板总数≥100×109/L。对治疗有反应以及病情稳定（SD）的病人，另外再增加2周期治疗，直到出现病情进展。病情进展的患者再治疗2周期后退出。其它退出情况是：病人自愿退出、按观察者的判断病人的医疗条件发生了显著变化导致病人不能接受治疗(例如：显著进展),  研究中出现中枢神经病变、治疗延误超过4周。

　　2.6评价标准

　　2.6.1采用实体瘤的近期疗效标准和Karnofsky评分以及VAS疼痛评估法判定标准。
 
　　测量最大病变组织断层水平的长度， 选择三个最活跃的病灶作为反应参数。完全缓解（CR）必须是临床可监测的肿瘤完全消失并且没有新的恶性病灶出现，至少持续4周。部分缓解（PR）为肿瘤体积缩小≥50%，或持续4周不伴有任何已知区域的病变增大或新发病变出现。轻微缓解（MR）指肿瘤体积缩小＜50%，但是增大不超过25%，持续4周。病情稳定（SD）是指至少8周没有测量上的明显变化，已知恶性病灶大小没有增加，没有出现新的恶性病灶。PD定义为病灶体积增大≥25%，或出现新的转移病灶。

　　卡氏评分 (Karnofsky，KPS)：100分－健康状况正常，无症状及体征；90 分：能维持正常活动，有轻微症状和体征；80 分： 经努力才能进行正常活动，有一些症状和体征；70 分：经努力虽能自理，但不能正常活动或一般工作；60 分：生活能自理，但需他人帮助；50 分：日常生活多不能自理，需要相当的帮助、经常照料、治疗及护理；40 分：生活不能自理，需特殊照顾与帮助和专科治疗及护理；30 分：生活完全不能自理，虽非危重，但需住院治疗；20 分：病情严重，必须住院接受积极支持治疗；10 分：病危，病情急剧恶化，临近死亡； 0 分：死亡

　　疼痛按VAS疼痛评估法：0无痛；Ⅰ轻度疼痛，可忍受，日常生活不受干扰；Ⅱ中度疼痛，明显，需服止痛药；Ⅲ重度疼痛，不能忍受，经常服止痛药，影响睡眠，可伴自主神经紊乱或被动体位。

　　2.6.2毒性评价

　　用一般毒性评价表NCI CTC 2.0版（国家健康研究所，http://ctep.info.nih.gov）

　　评价毒性。所有病人都参加毒性评价。

　　【结果】

　　3.1治疗的反应

　　2000.4月到2003.12月，共有421例病人入组实验。病人基本特征的统计学分析见表1。入组的病例多数经病理学证实。同样，大多数的病例是3期。
 
　　瘤谱分布情况 
       病例数病理类型   全身热疗组    对照组

肺癌        56            24
肝癌        34            12
大肠癌      23            16
胃癌        26            14
食管癌      22            18
头颈癌      23            10
淋巴瘤      18             3
乳腺癌     10              8
骨肉瘤      2              2
软组织肉瘤  4              2
合计        218           109

根据实体瘤的近期疗效标准和Karnofsky评分以及VAS疼痛评估法判定标准对治疗组218例患者和对照组109例患者进行为期1年的追踪观察。结果如下：

疗效评价对比
  WBH             治疗组％           对照组％
疗效评价CR           32.7              10.6
 PR                   21.2              21.2
 PD                   26                68.2
卡氏评分提高           78                25
疼痛缓解               85.7              37.2

　　3．2毒性反应

　　根据NCI CTC 评价的毒性反应。90％病人在WBH 治疗后7～10天出现嗜中性粒细胞和/或血小板增多。尽管在WBH时，预防性应用利多卡因，仍然有28例患者出现循环系统并发症（41.3℃时出现心率不齐），无心肌损伤或心肌梗塞发生。有5例患者在体温恢复期出现高血压。

　　【讨论】
    
　　有关热化疗的临床试验，往往是从治疗对常规化疗耐药的肿瘤病例开始的。使用热化疗为出现耐药的肿瘤患者提供解救方法的疗效和可行性已得到相应的临床实验证   

　　Hegewisch-Becker S.等使用41.8℃全身热疗+奥沙利铂/5-FU/LV治疗44例，经5-FU/LV、伊立替康单药或5-FU/LV＋伊立替康治疗后复发的转移性大肠癌患者。化疗剂量分别为：奥沙利铂，85mg/ m2；LV，200mg/ m2；和5-FU，3g/ m2,48小时持续静滴；两周一次。每4周进行一次全身热疗。在可评定疗效的41例患者中，共接受130次全身热化疗（平均3.2次/人）。结果：在上述剂量强度下，全身热疗不增加化疗的各种毒副反应的发生率；治疗的总反应率为20％（2CR，6PR），中位生存时间50周（95％置信区间39～61周），肿瘤控制率（CP＋PR＋SD）为76％。Westermann AM.等[7]使用41.8℃全身热疗＋卡铂（AUC＝8），治疗一组对含铂化疗方案耐药的卵巢癌病人（共14例，12例可评价疗效），每4周重复。卡铂在达到平台期后20分钟，用20分钟左右的时间输入人体。结果：治疗的有效率36％（1CR，4PR）。而有效的患者平均疗程为5（4～6）个周期。本协作组联合了9个全身热疗中心，对218例晚期肿瘤患者应用ET－SPACE全身热疗系统进行全身热化疗，得到比较满意的结果（治疗组CR32.7％，而对照组CR10.6%）。通过临床随访此次2期临床试验的2年生存率达到20％。 在潜伏期联合应用全身热疗能够增强化疗的疗效。一项卡铂改善性治疗指引指出联合WBH可以增加内转结构，同时缓解粒细胞抑制，其次，WBH诱导粒细胞激活因子的表达，如Ⅱ-6，Ⅱ-3，Ⅱ-8，GCSF，GMCSF 和TNF-a 。热疗提高卡铂的细胞毒作用与抑制DNA修复多聚酶（ADP/ribose）的限制结构DNA NAD聚合体有关。已经确定在潜伏期和临床活跃期应用卡铂联合异环磷酰胺治疗恶性间皮瘤的治疗效果。这些发现提示化疗联合WBH治疗恶性顽固性肿瘤的远期研究方法。实验室调查发现在WBH（联合异环磷酰胺和卡铂）后继续应用VP-16，可以产生在降低抵抗VP-16疗效的GRP-78基础上增加细胞毒性。临床评价辐射式热疗联合ICE化疗治疗难治性肉瘤没有循环系统毒性和肾毒性，反应率为29%，中位生存时间是393天。这是关于全身热疗联合顺铂的肾毒性研究对照实验。同样，临床证明全身热疗有利于难治性软组织肉瘤和传统病例分级为恶性间皮瘤的软组织肉瘤的治疗。
 
　　从文献资料和本文观察我们有理由相信全身热疗能够提高化疗的治疗效果。全身热疗增强化疗疗效的机制主要有提高细胞内化疗药的浓度、促进药物与癌细胞DNA的加合(Adduct)作用、抑制癌细胞DNA损伤的修复和减少和逆转肿瘤细胞耐药性的发生等作用。

　　 本协作组应用的ET－SPACE全身热疗系统升温迅速均匀、恒温稳定，在肿瘤综合治疗领域将会发挥更有力的作用。相信通过相关理论和知识的不断完善和普及，和在领域研究的不断深入，热化疗会给更多的癌症病人带来希望，成为肿瘤医务工作者与癌症抗争的有效武器。