遗传的方式及研究的策略

　　肿瘤遗传的三种方式

　　•　遗传性家族性肿瘤综合征（单基因遗传）

　　•　多基因肿瘤遗传易感

　　•　局部肿瘤细胞基因改变（后天获得性）

　　遗传性家族性肿瘤综合征

　　•　基因改变发生在生命的起始阶段的germline基因改变

　　•　全身细胞均有缺陷，包括生殖细胞

　　•　向后代纵向遗传

　　•　多为常染色体显性遗传

　　•　临床特点

　　•　目前20多种遗传性家族性肿瘤基因被克隆

　　•　遗传性肿瘤基因改变的特点

　　•　研究方法——连锁分析、定位克隆

　　•　占总发病率≤1%

　　•　检测携带者的伦理问题

　　•　家族性肿瘤综合征
 
　　家族聚集性               散发性

　　家族聚集性               2代中有3人以上发生肿瘤        无聚集性

　　发病年龄                       较早≤45岁           年龄较迟＞45岁

　　同一胚层表现                     常有                     无

　　成双器官                       双侧发病               单侧发病

　　单个器官                    常多位点发生             常单位点发生

　　与致病基因相关的其它缺陷         常有                     无

　　基因病变                      发生在胚系          只发生肿瘤细胞（体细胞）

　　遗传性肿瘤的特点

　　遗传性肿瘤涉及的基因

　　转录调控因子（调节细胞周期）Rb、WTI、P53

　　DNA错配修复酶基因ERCC、FACC、

　　DNA连接酶，hmsH1、hmsH2

　　细胞骨架和细胞粘附基因APC、 medlin

　　判断一个个体的肿瘤是否由遗传因素决定和是否继续遗传

　　肿瘤是否遗传取决于

　　①家系发病情况 

　　②个体发病年龄 

　　③肿瘤发生的特性

　　④基因检测（在该致瘤基因已明确情况下）

　　⑤对有家族性肿瘤中尚未形成肿瘤的个体进行基因诊断的意义和问题

　　基因连锁分析、定位克隆基因的原理

　　家系连锁分析

　　家系连锁分析的基本流程
      
　　适用于明显单基因遗传性、家庭聚集性的疾病对连锁连锁判断能力强，并可确定连锁程度和遗传分离（1%重组率=1cm遗传距离，1cm=1×106bp）但需要完整系谱材料，工作量极大。
  
　　著名的RB基因和BRCAI基因既用此法克隆，其中后者是一班人对8个家系十年分析的结晶。

　　微卫星DNA和小卫星DNA主要特征比较

　　肿瘤的遗传易感（一）

　　1.易感的概念——易患某种疾病的素质

　　2.特点：
  
　　a.表现为环境与遗传相交作用
  
　　b. 上一代传给下一代的不是疾病本身
  
　　c.多基因的复杂过程
  
　　d.基因的改变是轻微的，以SNP为主
  
　　e.有轻微的家族聚集现象和特殊人群高发现象

　　肿瘤的遗传易感（二）

　　肿瘤的遗传易感（三）

　　环 境 致 癌 物 的 特 性
    
　　a 非致命即刻损伤   b 作用的时间、空间、方式、持续性、剂量
    
　　c 强烈依赖于个体易感：代谢、修复、免疫

　　肿瘤的遗传易感（四）

　　肿瘤病毒（DNA、RNA）的回顾

　　▲   表达逆转录酶→RNA逆转录为DNA→整合入宿主DNA→表达新的病毒RNA→
      
　　包整成新的病毒颗粒→发芽形式吐出细胞

　　▲　LTR序列的内源存在

　　肿瘤的遗传易感（五）
  
　　取决于发生的部位：intron、 exon、 promotor
  
　　发生的性质：aa的改变、高级结构改变

　　SNP对功能影响的几种可能影响反应性表达（对特殊环境的反应）

　　影响高级结构（蛋白binding，抗原呈递）

　　影响基因活性Selinece(显性→隐性，基因剂量效应）

　　同功基因的联合效应(致死性)

　　影响剪切（intron bondray）

　　肿瘤的遗传易感（六）

　　研究的策略及方法

　　1.易感基因只能在已知基因中筛查

　　2.筛查的范畴建立在对病因和癌变机制的理解之上（多层面、多基因）

　　3.要科学地、严格地设立实验组与对照组

　　4.主要方法为PCR-SSCP,DHPLC，测序，等等

　　5.要将流行病学的相关分析与实验实验室的功能验证相结合

　　肿瘤的遗传易感（七）

　　易感基因筛查可能的范畴
   
　　1.化学物质代谢酶系统  

　　2.DNA损伤修复酶系统  

　　3.免疫识别、调节、反应系统
   
　　4.生物因素在细胞内的相互作用因子  

　　5.细胞凋亡基因

　　肿瘤的遗传易感（八）

　　确定易感基因的步骤

　　1.限定和提出candidates

　　2.SNP discovery and analysis

　　3.特异SNP在高发人群中的频率test

　　4.基因的功能研究的验证，特异SNP与疾病易感的关系

　　肿瘤的遗传易感（九）

　　确定易感基因的意义

　　1.高危人群预报 2.干预与预防 3.早诊与早治 4.癌变步骤和机制的理论问题　5.对人类基因组计划的补充

　　肿瘤细胞中癌基因与抑癌基因（一）

　　癌基因与抑癌基因的本质（100 ∝30）
 
　　主管增殖、静止、分化复杂信号网络中的各个分子站点

　　肿瘤细胞中癌基因与抑癌基因（二）

　　肿瘤细胞中癌基因与抑癌基因（三）
 
　　1.细胞增殖分化分子机制、癌变机制。
 
　　2.分子诊断和治疗的新靶点。
 
　　3.发展分子病理学。