广泛期小细胞肺癌:可用预防性脑照射   

　　小细胞肺癌脑转移相当常见,据统计,小细胞肺癌初诊时大约20%出现脑转移,2年内超过50%的患者会出现脑转移。目前对小细胞肺癌可能存在的脑转移的处理模式是,局限期小细胞肺癌化疗后完全缓解半年者可考虑预防性脑照射。而对于已有转移的广泛期小细胞肺癌,没必要进行预防性脑放疗。  
    
　　EORTC08993-22993研究,探讨了广泛期小细胞肺癌化疗4-6个周期取得疗效的患者预防性脑照射的可行性。这一持续了5年的Ⅲ期临床研究共入组了286例患者,依从性达到93.7%以上,大部分的患者采用的是20 Gy/5次的治疗方案。结果十分令人鼓舞,1年的有症状脑转移发生率预防照射组为14.6%,远低于对照组的40.4%(P<0.001),而颅外进展两组没有差别。6个月的无进展生存率为23.4%比15.5%(P=0.02),1年总生存率27.1%比13.3%(P=0.003),同时,预防性脑照射并没有影响到患者的生活质量。   
   
　　这一临床研究的重要性,一是改变了目前广泛期小细胞肺癌的治疗模式,同时也为我们提出了这样的假说:非小细胞肺癌是否也可如此治疗呢?     

　　局部晚期NSCLC标准治疗:从起点回到终点    目前局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC,ⅢA、B)的标准治疗模式是VP-16+顺铂方案(EP方案)化疗和放疗同步进行的同期化放疗,能顺利完成治疗的患者,中位生存时间为15~17个月。2003年Gandara在JCO上报道了SWOG9504的研究结果,同步化放疗之后用多西他赛3周期巩固治疗,中位生存时间达26个月,3年生存率为37%。之后的S0023研究,探讨了SWOG9504基础上吉非替尼维持治疗的作用,其3年生存率可达35%,再次确定了多西他赛巩固治疗的作用。一时之间,同期化放疗后多西他赛巩固化疗成了局部晚期NSCLC的治疗标准。据统计,美国有70%的肿瘤内科医生会让ⅢB期NSCLC患者接受同步化放疗后巩固化疗的模式。   

　　在今年的ASCO大会上,Hanna报道了代号为HUG LUN01-24/USO 02-033的Ⅲ期临床研究,总共有203例局部晚期NSCLC患者接受了同期化放疗,但仅有147例(72.4%)患者随机进入多西他赛巩固治疗组(73例)或观察组(74例),73例巩固治疗的患者中,82.2%完成了3周期化疗,6.8%完成了2周期化疗。中位无进展生存时间多西他赛组为12.3个月,观察组为12.9个月(P=0.941),3年总生存率为27.2%对27.6%(P=0.940)。  
    
　　这一结果出乎人们的意料,完全否定了ⅢB期NSCLC多西他赛巩固化疗的作用。人们不禁要问,临床实践中该采信哪一个结果呢?显然,从循证医学的角度,SWOG9504仅是一个Ⅱ期临床研究,S0023的前一部分,即同期化放疗后巩固治疗部分,并非是随机对照,而HUG研究,却是一项以多西他赛巩固治疗为研究目的的Ⅲ期随机对照研究,其证据的可信度要高于SWOG9504和S0023,因此,不应在临床实践中将多西他赛作为局部晚期NSCLC同期化放疗之后的巩固治疗方案。    对ⅢB期NSCLC的治疗,须注意的另一个临床研究是S0023,这一以吉非替尼作为维持治疗的临床研究,今年报告了最终结果:吉非替尼维持治疗的2年总生存率46%,远低于安慰剂的59%(P=0.01)。无疑,这一结果给热衷靶向治疗的人们一瓢冷水,我们须清醒地认识到,原来靶向治疗也不是万能药,不能想当然地用于NSCLC的所有患者。透过SWOG9504和S0023研究,蓦然回首,我们才发现,对于局部晚期NSCLC的治疗,我们绕了一个大圈又回到了起点:EP方案的同步化放疗仍然是这一期NSCLC的标准治疗。     

　　晚期肺癌的治疗标准:化疗结合抗血管生成    Manegold报道的AVAiL临床研究,将1043例非鳞性的晚期NSCLC随机分成吉西他滨+顺铂联合贝伐单抗组或安慰剂组,12个月的无进展生存时间为14.1个月对9.7个月(P=0.0026),令人关注的出血毒性作用,在贝伐单抗组为7.0%~9.7%,安慰剂组为4.9%,3级以上的肺出血贝伐单抗组为1.5%,安慰剂组为0.6%,两组间没有统计学的差异。   
   
　　这一临床研究有几个重要之处:第一是确认了2005年ECOG4599的研究结果――化疗可与抗血管生成靶向治疗联用,两项大规模的Ⅲ期临床研究确认了同样的治疗模式,这一治疗模式基本可以成立。因此,如果AVAiL的最终随访结果在总生存率方面同样显示出统计学上的差异,那么可以预计,化疗结合抗血管生成的治疗模式将会毫无疑义地成为晚期肺癌的治疗标准。第二,贝伐单抗从15 mg/m2降为7.5 mg/m2同样有效,从药物经济学上,这无疑更有吸引力,这同样也提示我们,靶向治疗的使用剂量问题,大有文章可做。第三,吉西他滨被认为是血小板毒性较强的药物之一,但和贝伐单抗联用并没有观察到出血并发症的增加。因此,如何认识抗血管生成药物的出血毒副作用,将鳞癌和脑转移的患者排除在抗血管生成药物之外是否合理,是值得探索的问题。     
   
　　晚期NSCLC二线治疗:EGFR抑制剂不能取代化疗药物    日本的V-15-32Ⅲ期临床研究,比较了吉非替尼和多西他赛二线治疗晚期NSCLC总生存率的差别。来自50个研究点的489例患者入组。这是一项观察总生存率的非劣性比较设计,虽然结果没有达到统计学要求,但两组之间的总生存时间(P=0.330)或无进展生存时间(0.335)没有统计学差别。需注意的是,吉非替尼组有36%的患者病情进展后接受多西他赛治疗,40%没有接受进一步治疗。而在多西他赛组,接受随后吉非替尼治疗的高达53%,没有治疗的仅26%。吉非替尼明显改善了有效率(22.5%比12.8%, P=0.009)、至治疗失败时间(HR为0.63, 95%可信区间为0.51~0.77)和生活质量。当我们对EGFR-TKI寄予很大期望时,对这样的结果不免有点失望,但这却逐渐地理清了我们的思路,必须对EGFR-TKI准确定位,必须选准患者,EGFR-TKI才能发挥其应有的疗效。